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阿托伐他汀钙片(立普妥)详细说明书-注意事项-不良反应-用法用量-39药品通
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阿托伐他汀钙片(立普妥)
阿托伐他汀钙片(立普妥)
处方药物
英文名称:Atorvastatin Calcium Tablets
生产企业:辉瑞制药有限公司
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【药品名称】
通用名称:阿托伐他汀钙片
商品名称:立普妥
英文名称:Atorvastatin Calcium Tablets
汉语拼音:Atuofatatinggai Pian
【成份】
本品主要成分为阿托伐他汀钙。
【性状】
本品为白色椭圆形薄膜衣片。
【适应症】
1.高胆固醇血症
原发性高胆固醇血症患者,包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者,如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意,应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。
在纯合子家族性高胆固醇血症患者,阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如LDL血浆透析法)合用或单独使用(当无其它治疗手段时),以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
2.冠心病
冠心病或冠心病等危症(如:糖尿病,症状性动脉粥样硬化性疾病等
【用法用量】
病人在开始本品治疗前,应进行标准的低胆固醇饮食控制,在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。1.常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用,并不受进餐影响。对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C<4.14 mmol/L(或<160mg/dL)和总胆固醇<6.22 mmol/L(或<240mg/dL),中危患者治疗目标是LDL-C<3.37mmol/L(或<130mg/dL)和总胆固醇<5.18mmol/L(或<200mg/dL),高危患者治疗目标是LDL-C<2.59mmol/L(或<100mg/dL)和总胆固醇<4.14mmol/L(或<160mg/dL),极高危患者治疗目标是LDL-C<2.07mmol/L(或<80mg/dL)和总胆固醇<3.11mmol/L(或<120mg/dL)。 摘自中华心血管病杂志2007年第35卷第5期390-413页“中国成人血脂异常防治指南”。2.原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次,其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效,治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。3.杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗患者初始剂量应为10mg/日。应遵循剂量的个体化原则以每4周为间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效,可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。4.纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中,其中46例患者有确认的LDL受体信息。这46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。对于纯合予型家族性高胆固醇血症患者,本品的推荐剂量是10-80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施(如LDL血浆透析法)的辅助治疗。或当无这些治疗条件时,本品可单独使用。5.肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响,也不会对其降脂效果产生影响,所以无需调整剂量。
【不良反应】
临床不良反应
临床试验实施过程中受试者病情复杂,因此两种不同药物在临床研究中获得的不良反应发生率不能直接进行比较,同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。
立普妥安慰剂对照临床试验共纳入16066名患者(立普妥n=8755,安慰剂n=7311,年龄从10岁到93岁,39%为女性;91%为高加索白人,3%为黑人,2%为亚洲人,4%为其他人种,中位治疗期为53周;在不考虑因果关系的情况下,立普妥组和安慰剂组分别有9.7%和9.5%患者因不良反应停药。导致患者停药且立普妥组发生率高于安慰剂组最常见的5种不良反应分别是:
1.肌痛(0.7%),
2.腹泻(0.5%),
3.恶心(0.4%),
4.ALT升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。
在不考虑因果关系的情况下,立普妥安慰剂对照试验(n=8755)中最常见(>2%)且发生率高于安慰剂的不良反应依次为:
1.鼻咽炎(8.3%),
2.关节痛(6.9%),
3.腹泻(6.8%),
4.四肢痛(6.0%)
5.泌尿道感染(5.7%)。
在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括:
1.全身:身体不适,发热。
2.消化系统:腹部不适,暖气,胃肠胀气,肝炎,胆汁淤积。
3.肌肉骨骼系统:骨骼肌痛,肌肉疲劳,颈痛,关节肿胀。
4.营养和代谢系统:转氨酶升高,肝功能检查异常,血碱性磷酸酶升高,肌酸磷酸激酶升高,高血糖。
5.神经系统:梦魇。
6.呼吸系统:鼻衄。
7.皮肤及附属物:荨麻疹。
8.特殊感觉:视物模糊,耳鸣。
9.泌尿生殖系统:尿白细胞阳性。
【禁忌】
1.活动性肝脏疾病,可包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高。
2.己知对本品中任何成分过敏。
3.妊娠。
本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高,而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程,因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究;但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女,只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方立普妥。患者用药期间受孕需立即停药,并考虑药物可能对胎儿的潜在危害(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
4.哺乳期妇女
阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知;但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应,因此服用本品的女性禁止哺乳(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
【注意事项】
1.骨骼肌立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素,这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。与其它他汀类药物一样,阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力,同时伴有肌酸磷酸激酶CPK超过正常值上限10倍以上)。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或CYP3A4强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制剂)联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症 的风险。对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力,和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力,尤其是伴有不适或发热时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病,应中断立普妥治疗。在这类药物治疗期间如果同时应用环孢霉素A、纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、利托那韦加沙奎那韦或洛匹那韦加利托那韦联用、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、利托那韦加沙 奎那韦或洛匹那韦加利托那韦联用、免疫抑制药、眯唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时,应仔细权衡潜在的利益和风险,并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状,尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物(见 【药物相互作用】)同时应用时,应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在这种情况下,要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定,但这样的监测不能确保可以预防严重肌病的发生。2.肝功能异常同其它降脂治疗一样,他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受立普妥治疗的患者有0.7%出现血清转氨酶持续升高(2次或2次以上超过正常值上限3倍)。用药剂量为10、20、40和80mg的患者转氨酶异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。临床试验中服用立普妥的患者观察到以下结果。1例患者出现黄疸,其它患者肝功能检查(LFT) 指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后,转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30例肝功能检查指标持续升高的患者18例在降低立普妥用药剂量的情况下继续治疗。治疗前、治疗开始后12周及剂量增加后12周应检查肝功能,此后应定期(如每半年)检查。通常肝酶异常发生在立普妥治疗前3个月内,患者的转氨酶升高应当监测直至恢复正常。如果ALT或AST持续升高超过正常值上限3倍以上,建议减低本品用药剂量或停止用药。立普妥应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高禁用本品(详见【禁忌】)。3.内分泌功能他汀类药物能干扰胆固醇合成,从理论上说可抑制肾上腺和(或)性腺类固醇物质的合成。临床研究表明,立普妥不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究,对闭经前妇女垂体-性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑,安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。4.中枢神经系统毒性在一只给予阿托伐他汀120 mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后,在濒死状态处死,也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重120 mg的剂量如按人类最大给药量每日80mg计算,则其全身暴露约为人血浆曲线下面积(AUC,0 -24小时)的16倍。在一项为期2年的研究中,观察到2只雄性犬(一只给药为10mg/kg/日,另一只为120mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药2年,剂量最大达400mg/kg/日的小鼠和剂量达100mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日80mg计 算,这些给药量是人体曲线下面积(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。在给予其它他汀类药物时,观察到犬中枢神经系统血管损害,特征为血管周围的出血,水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中,化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量30倍时,以剂量依赖性方式产生视神经变性(视网膜一膝状体纤维Wallerian变性) 。5.在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用SPARCL研究(强化降胆固醇治疗预防卒中研究)共纳入4731名近6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者,接受立普妥80mg或安慰剂治疗。该研究事后分析显示,立普妥80mg组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组(分别为55人[2.3%]和33人[1.4%];HR=1.68; 95% CI: 1.09-2.59; p=0.0168),两组患者致死性出血性卒中发生率相似(阿托伐他汀和安慰剂组分别为17人和18人),阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率(38人,1.6%)高于安慰剂组(16人,0.7%) 。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有关(见【不良反应】)。
【特殊人群用药】
儿童注意事项:
本品应只由专科医生在儿童中使用。本品在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁)患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。本品在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg/日。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。
妊娠与哺乳期注意事项:
1.禁止孕妇或可能受孕的育龄女性服用立普妥。
1)正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高,而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程,因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。
2)目前缺乏足够的立普妥在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现,先天性异常、自发性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值,但本研究仅能排除先天异常基础发病率3-4倍的风险,同时89%的患者怀孕前即开始用药,但获知怀孕后的3个月内停止用药。
3)阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高达300mg/kg/日,兔子剂量高达100mg/kg/日,阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2)计算,这些剂量约为人类暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(见【禁忌】,妊娠)。在一项研究中,大鼠的给药剂量是20,100,或225mg/kg/日,从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶),母亲的给药剂量为225mg/kg/日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量为100mg/kg/日,幼畜第4和21天的体重下降;母亲的给药剂量为225mg/kg/日在出生,第4天,21天和91天的幼畜体重下降;幼畜发育延迟(剂量为100 mg/kg/日出现罗特尔综合症,而225 mg/kg/日出现听觉惊跳反应;剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和眼裂)。这些剂量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。
4)他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和己被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服用本品的妇女一旦受孕,应立即停药并告知对胎儿的潜在危险,在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。
2.哺乳期妇女
阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚,但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平,因为另外一种同类药物可通过人类乳汁分泌,同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良反应,因此服用本品的母亲不应哺乳(见【禁忌】)。
老人注意事项:
临床研究中39828名服用立普妥的患者,15813名(40%)≥65岁,2800名(7%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高,高龄(≥65岁)是肌病的一个易感因素,因此立普妥应用于老年人群应谨慎。
【药物相互作用】
在应用他汀类药物治疗期间,与下列药物合用可增加发生肌病的危险性,如:纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或CYP3A4强抑制剂(如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂及伊曲康唑)(见【注意事项】,ldquo;骨骼肌rdquo;和【药理毒理】)。1.CYP3A4强抑制剂:立普妥通过细胞色素P4503A4代谢。立普妥与CYP3A4强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品对CYP3A4的影响程度。克拉霉素:与立普妥单独用药比较,立普妥80mg与克拉霉素(500mg,每日二次)联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加(见【药理毒理】)。因此应用克拉霉素的患者,立普妥用量20mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的ldquo;骨骼肌rdquo;和【用法用量】)。与蛋白酶抑制剂合用:与立普妥单独用药比较,立普妥40mg与利托那韦+沙奎那韦(400mg,每日二次)联合用药或立普妥20mg与洛匹那韦+利托那韦(400mg+100mg,每日二次)联合用药时,阿托伐他汀AUC显著增加(见【药理毒理】)。因此应用HIV蛋白酶抑制剂的患者,立普妥用量20mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的ldquo;骨骼肌rdquo;和【用法用量】)。伊曲康唑:立普妥40mg与伊曲康唑200mg联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加(见【药理毒理】)。因此应用伊曲康唑的患者,立普妥用量20mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的ldquo;骨骼肌rdquo;和【用法用量】)。2.葡萄柚汁:包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分,能增加阿托伐他汀的血浆浓度,尤其当摄入大量柚子汁时(每天饮用超过1.2升)。3.环孢霉素:阿托伐他汀及其代谢产物是OATP1B1载体的底物。OATP1B1抑制剂(如环孢 霉素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。与阿托伐他汀单独用药比较,立普妥10mg与环孢霉素5.2mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的AUC显著增加(见【药理毒理】)。在立普妥与环孢菌素必须合用的情况下立普妥的剂量不应该超过10mg(见【注意事项】,ldquo;骨骼肌rdquo;)。4.利福平和其它细胞色素P4503A4诱导剂:立普妥与细胞色素P4503A4诱导剂(如:依法韦仑、利福平)联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相互作用机制,在利福平给药后延迟给予立普妥与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关,因此建议立普妥与利福平同时给药。5.地高辛:当多剂量立普妥与地高辛合用时,地高辛的稳态血浆浓度增加约20%,患者服用地高辛时应适当地监测。6.口服避孕药:立普妥与口服避孕药合用时,分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇(见【药理毒理】)的药时曲线下面积AUC约30%和20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC的增加。7.华法林:当患者接受华法林长期治疗时,立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响。
【药理作用】
1.作用机制
立普妥是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸,即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示,总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成,是心血管疾病发生的危险因素,而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。
在动物模型中,立普妥通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平,并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢;立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。立普妥可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平,通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。立普妥降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。立普妥也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平,并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高。立普妥降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇,极低密度脂蛋白胆固醇,载脂蛋白B,甘油三酯,和非高密度脂蛋白胆固醇,并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。立普妥可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。
2.药效学
立普妥及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定(见【用法用量】)。
【贮藏】
密闭保存。
【规格】
10毫克
【包装规格】
铝/铝水泡眼包装;盒装;7片/盒,10片/盒。
【有效期】
36个月。
【批准文号】
国药准字H20051407
【说明书修订日期】
2011年4月20日
【生产企业】
企业名称:辉瑞制药有限公司
企业简称:辉瑞制药
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立普妥
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阿託伐他汀(Atorvastatin),是一種化學品。化學名稱(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸,分子式為C66H68CaF2N4O10,分子量為1155.34000。立普妥(英文商品名為Lipitor,通用名為阿託伐他汀鈣片)是由輝瑞公司研發的降脂藥。適應症為:1、高膽固醇血癥 2. 冠心病或冠心病等危症(如:糖尿病,症狀性動脈粥樣硬化性疾病等)合併高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者,本品適用於:降低非致死性心肌梗死的風險、降低致死性和非致死性卒中的風險、降低血管重建術的風險、 降低因充血性心力衰竭而住院的風險、降低心絞痛的風險。立普妥擁有近20年的真實世界使用經驗,在137個國家正在使用,其療效和安全性已在400多個臨牀試驗和2.3億病人年的臨牀用藥經驗中得到證實。眾多循證證據和臨牀實踐一致證實立普妥10-80mg能強效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C), 對於冠心病患者,缺血性卒中患者,糖尿病以及高血壓等心血管病高危患者,立普妥被證實能減少主要心血管病事件,並且被證實安全性良好。常用的起始劑量為10mg,每日一次。劑量調整時間間隔應為4周或更長。本品最大劑量為80mg,每日一次。阿託伐他汀每日用量可在一天內的任何時間一次服用,並不受進餐影響。
藥品名稱
立普妥
藥品類型
處方藥、醫保工傷用藥
用途分類
調血脂藥
目錄
1
成份
2
性狀
3
適應症
4
規格
5
用法用量
6
不良反應
7
禁忌
8
注意事項
9
孕婦及哺乳期婦女用藥
10
兒童用藥
11
老年用藥
12
藥物相互作用
13
藥物過量
14
臨牀試驗
15
藥理毒理
16
藥代動力學
17
研發歷程
18
貯藏
19
包裝
20
有效期
21
執行標準
22
批准文號
23
生產企業
24
包裝企業
25
核准日期
26
修訂日期
27
相關事件
立普妥成份
本品主要成份為阿託伐他汀鈣。化學名稱:[R-(R^^,R^^)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2:1)三水合物化學結構:
分子式 :(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O分子量:1209.42
[1]
立普妥性狀
本品為白色橢圓形薄膜衣片。
立普妥適應症
高膽固醇血癥:原發性高膽固醇血癥患者,包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血症(相當於Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者,如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意,應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者,阿託伐他汀鈣可與其它降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨使用(當無其它治療手段時),以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇
[2]
。冠心病:冠心病或冠心病等危證(如:糖尿病,症狀性動脈粥樣硬化性疾病等)合併高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者,本品適用於:降低非致死性心肌梗死的風險、降低致死性和非致死性卒中的風險、降低血管重建術的風險、降低因充血性心力衰竭而住院的風險、降低心絞痛的風險
[2]
。
立普妥規格
(1)10mg;(2)20mg;(3)40mg
立普妥用法用量
病人在開始本品治療前,應進行標準的低膽固醇飲食控制,在整個治療期間也應維持合理膳食。應根據低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標和患者的治療效果進行劑量的個體化調整。常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調整時間間隔應為4周或更長。本品最大劑量為80mg每日一次。阿託伐他汀每日用量可在一天內的任何時間一次服用,並不受進餐影響。對於心血管事件的低危患者治療目標是LDL-C<4.14mmol/L(或<160mg/dL)和總膽固醇<6.22mmol/L(或<240 mg/dL),中危患者治療目標是LDL-C<3.37mmol/L(或<130mg/dL)和總膽固醇<5.18mmol/L(或<200 mg/dL),高危患者治療目標是LDL-C<2.59mmol/L(或<100mg/dL)和總膽固醇<4.14mmol/L(或<160 mg/dL),極高危患者治療目標是LDL-C<2.07mmol/L(或<80mg/dL)和總膽固醇<3.11mmol/L(或<120 mg/dL)
[3]
。原發性高膽固醇血癥和混合性高脂血症的治療大多數患者服用阿託伐他汀鈣10mg每日一次,其血脂水平可得到控制。治療2周內可見明顯療效,治療4周內可見最大療效。長期治療可維持療效
[3]
。雜合子型家族性高膽固醇血癥的治療患者初始劑量為每日10mg/日。應遵循劑量的個體化原則並每4周為時間間隔逐步調整劑量至40mg/日。如果仍然未達到滿意療效,可選擇將劑量調整至最大劑量80mg/日或以40mg每日一次本品配用膽酸螯合劑治療
[3]
。純合子型家族性高膽固醇血癥的治療在一項由64例患者參加的慈善性用藥研究中,其中46例患者有相應的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至80mg/日。對於純合子型家族性高膽固醇血癥患者,本品的推薦劑量是10-80mg/日。阿託伐他汀鈣應作為其它降脂治療措施(如LDL血漿透析法)的輔助治療。或當無這些治療條件時,本品可單獨使用。腎功能不全患者用藥劑量腎臟疾病既不會對本品的血漿濃度產生影響,也不會對其降脂效果產生影響,所以無需調整劑量。
立普妥不良反應
下列嚴重不良反應在本説明書其它部分另有詳細描述:橫紋肌溶解肌病(見【注意事項】)肝酶異常(見【注意事項】)臨牀不良反應臨牀試驗實施過程中受試者病情複雜,因此兩種不同藥物在臨牀研究中獲得的不良反應發生率不能直接進行比較,同時可能不能反映臨牀實踐中不良反應的發生率。立普妥安慰劑對照臨牀試驗共納人16066名患者(立普妥n=8755,安慰劑n=7311,年齡從10歲到93歲,39%為女性,91%為高加索白人,3%為黑人,2%為亞洲人,4%為其他人種),中位治療期為53周,在不考慮因果關係的情況下,立普妥組和安慰劑組分別有9.7%和9.5%患者因不良反應停藥。導致患者停藥且立普妥組發生率高於安慰劑組最常見的5種不良反應分別是:肌痛(0.7%),腹瀉(0.5%),噁心(0.4%),ALT升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。在不考慮因果關係的情況下,立普妥安慰劑對照試驗(n=8755)中最常見(≥2%)且發生率高於安慰劑的不良反應依次為:鼻咽炎(8.3%),關節痛(6.9%),腹瀉(6.8%),四肢痛(6.0%)和泌尿道感染(5.7%)
[2]
。
在安慰劑對照研究中報告的其它不良反應包括:全身:身體不適,發熱:消化系統:腹部不適,噯氣,胃腸脹氣,肝炎,膽汁淤積;肌肉骨骼系統:骨骼肌痛,肌肉疲勞,頸痛,關節腫脹:營養和代謝系統:轉氨酶升高,肝功能檢查異常,血鹼性磷酸酶升高.肌酸磷酸激酶升高,高血糖;神經系統:夢魘;呼吸系統:鼻衄;皮膚及附屬物:蕁麻疹特殊感覺:視物模糊,耳鳴;泌尿生殖系統:尿白細胞陽性。盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點研究(ASCOT)Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)ASCOT研究(參見【臨牀試驗】)中包括10305名參與者(年齡範圍40-80歲,19%女性,94 6%高加索白人,2.6%非洲人,1.5%南亞人.1.3%混合人種或其他人種),分別給予立普妥每日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值隨訪3.3年期間,立普妥治療組的安全性和耐受性與安慰劑組是相當的。阿託伐他灑糖尿病協作研究(CARDS)在CARDS研究中(見【臨牀試驗】),共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者(年齡範圍39-77歲,32%女性:94.3%高加索白人,2.4%南亞人,2.3%加勒比黑人,1.0%其他人種),他們均接受立普妥每天10mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療,在中位值為3.9年的隨訪期間.治療組間整體的不良事件或嚴重不良事件的發生頻率無差異,也沒有橫紋肌溶解的報告
[3]
。治療新目標研究(TNT)TNT研究(見【臨牀試驗】)涉及了10001名有臨牀證據的冠心病患者(年齡範圍29-78歲,19%女性,94.1%高加索白人。2.9%黑人,1.0%亞洲人,2.0%其他人種),每日接受立普妥10mg(n=5006)或80mg(n=4995)治療,在承訪隨訪中位值年限為4.9年期間,與低劑量組相比,高劑量組嚴重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多(高劑量分別為92,1.8%:497,9.9%,低劑量組分別為69,1.4%;404,8.1%).立普妥80mg治療組有62例(1.3%)發生轉氨酶持續升高(在4-10天內2次超過超過正常上限3倍以上),而阿託伐他汀10mg組有9例(0.2%).肌酸激酶升高(超過正常上限10倍以上)總體較少,但與低劑量阿託伐他汀組相比。高劑量組發生率較高,分別為6,0.1%和13,0.3%。強化降脂進一步減少臨牀終點事件研究(IDEAL)IDEAL研究(見【臨牀試驗】)涉及了8888名患者(年齡範圍26-80歲,19%女性;99.3%高加索白人,0.4%亞洲人,0.3%黑人,0.04%其他人種),每日接受立普妥80mg(n=443.9)或辛伐他汀20-40mg(n=4449)治療,在隨訪中位值年限為4.8年期間,兩個治療組不良事件或嚴重不良事件的總髮生率沒有差異。強化降膽固醇治療預防卒中研究(SPARCL)SPARCL研究共納入4731名無冠心病臨牀證據但近6個月內有卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)病史的受試者(年齡21-92歲,40%女性;93.3%高加索白人,3.0%黑人,0.6%亞洲人,3.1%其他人種),接受立普妥80mg(N=2365)或安慰劑(N=2366)治療,隨訪中位值年限為4.9年.阿託伐他汀組患者轉氨酶持續升高(在4-10天內2次超過正常上限3倍以上)發生率(0.9%)高於安慰劑組(0.1%).肌酸激酶升高(超過正常值上限10倍以上)很罕見,但阿託伐他汀組發生率(0.1%)高於安慰劑組(0.0%)。糖尿病作為不良反應在阿託伐他汀組和安慰劑組各有144名(6.1)和89名(3.8%)例報告(見【注意事項】)
[2]
。事後分析顯示.與安慰劑組相比,立普妥80mg組患者缺血性卒中發生率降低(218/2365[9.2%]vs.274/2366[11.6%]),出血性卒中發生率升高(55/2365[2.3%]vs.33/2366[1.4%])。立普妥組和安慰劑組致死性出血性卒中發生率相似,分別為17人和18人。阿託戊他汀組非致死性出血性卒中發生率顯著高於安慰劑組,分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究過程中導致出血性卒中發病風險增加(立普妥組7人[16%]vs.安慰劑組2人[4%]).全因死亡率兩組間無顯著差異:立普妥每日80mg組216人(9.1%),安慰劑組211人(8.9%)。立普妥80mg組心血管死亡患者比例(3.3%)數值上低於安慰劑組(4.1%).立普妥80mg組擔心血管死亡患者比例(50%)數值上高於安慰劑組(4.0%)。上市後報告以下不良反應來自立普妥批准上市應用後的報告.因為上市後不良反應報告為患者主動報告,並且不確定實際用藥人羣數量.因此無法計算這些不良反應的確切發生率,同時這些不良反應與藥物之間的因果關係也無法確定。在不考慮因果關係的情況下,立晉妥上市後未在上述列出的相關不良反應包括:過敏反應.血管神經性水腫,大皰疹(包括多形性紅斑,Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死鬆解),橫紋肌溶解,疲勞感,肌腱斷裂,肝功能衰竭,頭暈,記憶力減退,抑鬱及外周神經病變。兒童患者(年齡10-17歲)在為期26周涉及男孩和初潮後女孩的對照研究中,阿託伐他汀10mg-20mg/日(n=140,3l%為女孩:92%高加索白人,1.6%黑人,1.6%亞洲人,4.8%其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑相似(見【藥理毒理】,【臨牀試驗】,【注意事項】,和【兒童用藥】
[2]
。
立普妥禁忌
1.活動性肝臟疾病,可包括原因不明的肝臟轉氨酶持續升高2.已知對本品中任何成分過敏。3.妊娠:本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥.孕婦服用本品時可能對胎兒造成損害.正常懷孕狀態下體內血清膽固醇和甘油三酯水平升高,而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發育的必需物質.動脈粥樣硬化為慢性病變過程,因此原發性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對動脈粥樣硬化疾病長期轉歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關孕婦服用阿託伐他汀的對照研究:但偶有報告觀察到宮內暴露於他汀類藥物時可出現胎兒先天異常.大鼠與家兔繁殖研究未觀察到阿託伐他汀具有致畸的證據.對於育齡期婦女,只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者可以被處方立普妥。患者用藥期間受孕需立即停藥,並考慮藥物可能對胎兒的潛在危害(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。4.哺乳期婦女:阿託伐他汀能否從人類乳汁中分泌尚未可知:但該類其它藥物可少量分泌到乳汁中。因為他汀類藥物可能對接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴重不良反應,因此服用本品的女性禁止哺乳(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)
[3]
[2]
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立普妥注意事項
1.骨骼肌立普妥和其它他汀類藥物偶有少數因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發急性腎功能衰竭的病例報告。腎損害病業可能是出現橫紋肌溶解的一個危險因素,這類患者需密切監測藥物對骨骼肌的影響。與其它他汀類藥物一樣,阿託伐他汀偶可引起肌病(肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無力,同時伴有肌酸磷酸激酶CPK(超過正常值上限10倍以上)。高劑量阿託伐他汀與某些特定藥物如環孢黴素或CYP3A4強抑制劑(如克拉黴素,伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制劑)聯合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解症的風險。對於任何瀰漫性肌痛,肌肉壓痛或無力,和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應考慮為肌病.應建議患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力,尤其是伴有不適或發熱時.如果出現肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病,應中斷立普妥治療。在這類藥物治療期間如果同時應用環孢黴素A、纖維酸衍生物(貝特類藥物)。紅黴素、克拉黴素,利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯用.煙酸或咪唑類抗真菌藥則增加肌病的危險。醫生在考慮聯合應用阿託伐他門和纖維酸衍生物(貝特類藥物),紅黴素,克拉黴索,利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯用、免疫抑制藥,咪唑類抗真菌藥或調脂劑量的煙酸治療時,應仔細權衡潛在的利益和風險,並應認真監測患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力的體徵和症狀,尤其是在治療開始的數月及任何一種藥物劑量上調期間。當阿託伐他汀與前面提到的藥物(見【藥物相互作用】)同時應用時,應考慮降低阿託伐他汀的起始劑量和維持劑量。在這種情況下,要考慮定期進行肌酸磷酸激酶的測定,但這樣的監測不能確保可以預防嚴重肌病的發生。推薦處方用量及相互作用藥物總結見表2所示(詳見【用法用量】,【藥物相互作】,【藥理毒理】)。
任何患者如有急性、嚴重情況預示肌病或有危險因素(如,嚴重急性感染,低血壓,大的外科手術,創傷,嚴重代謝、內分泌和電解質紊亂,未控制的癲癇發作)易誘發繼發於橫紋肌溶解的腎功能衰竭,應暫停或中斷立普妥治療。2.肝功能異常同其它降脂治療一樣,他汀類藥物可引起肝功能生化指標異常。臨牀試驗結果顯示接受立普妥治療的患者有0.7%出現血清轉氨酶持續升高(2次或2次以上超過正常值上限3倍)。用藥劑量為10,20,40和80mg的岸者轉氨酶異常的發生事分別為0.2%,0.2%,0.6%和2.3%。臨牀試驗中服用立普妥的患者觀察到以下結果。1例患者出現黃疸,其它患者肝功能檢查(LFT)指標的升高與黃疸及其它臨牀體徵或症狀無關.降低用藥劑量,藥物中斷或停止用藥後,轉氨酶水平恢復到或接近治療前水平而無後遺症。30例肝功能檢查指標持續升高的患者18例在降低立普妥用藥劑量的情況下繼續治療。治療前、治療開始後12周及劑量增加後12周應檢查肝功能,此後應定期(如每半年)檢查.通常肝酶異常發生在立普妥治療前3個月內,患者的轉氨酶升高應當監測直至恢復正常。如果ALT或AST持續升高超過正常值上限3倍以上,建議減低本品用藥劑量或停止用藥。立普妥應慎用於過量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者。活動性肝病或原因不明的轉氨酶持續升高禁用本品(詳見【禁忌】)。3.內分泌功能他汀類藥物能干擾膽固醇合成,從理論上説可抑制腎上腺和(或)性腺類固醉物質的合成。臨牀研究表明,立普妥不減少基礎血漿皮質醇濃度或損害腎上腺儲備。他汀類藥物對男性生育能力的影響尚無足夠的病例研究,對閉經前婦女垂體-性腺軸的影響目前尚不清楚.當他汀類藥物與能夠降低內源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑,安體舒通和西咪替丁合用時應謹慎使用。4.中樞神經系統毒性在一隻給予阿託伐他汀120mg/kg/日3個月的雄性犬中出現腦出血。增加劑量給予另一隻雌性犬阿託伐他汀280mg/kg/日11周後,在瀕死狀態處死,也發現腦出血和視神經空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類最大給藥量每日80mg計算,則其全身暴露約為人血漿曲線下面積(AUC,0-24小時)的16倍。在一項為期2年的研究中,觀察到2只雄性犬(一隻給藥為10mg/kg/日,另一隻為120mg/kg/日)各出現一次強直性驚厥。在長期給藥2年,劑量最大達4mmg/kg/日的小鼠和劑量達100mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經系統損害,按推薦的人類最大給藥量每日80mg計算,這些給藥量是人體曲線下面積(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。在給予其它他汀類藥物時,觀察到犬中樞神經系統血管損害,特徵為血管周圍的出血,水腫和單核細胞血管周隙浸潤。在臨牀正常的犬中,化學結構相似的另一事類藥物血漿藥物水平約高於推薦的人最大劑量30倍時,以劑量依賴性方式產生視神經變性(視網膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。5.在近期有卒中或短暫腦出血發作患者中的應用SPARCL研究(強化降膽固醇治療預防卒中研究)共納入4731名近6個月內有腦卒中或短暫性腦缺血發作但沒有冠心病的患者,接受立普妥80mg或安慰劑治療,該研究事後分析顯示。立普妥80mg組患者出血性卒中發生率高於安慰劑組(分別為55人[2.3%和33人[1.4%],HR=1.68, 95%CI: 1.09-2.59,p=0.0168),兩組患者致死性出血性卒中發生率相似(阿託伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人),阿託伐他汀組非致死性出血性卒中發生率(38人,1.6%)高於安慰劑組(16人,0.7%)。阿託伐他汀組出血性卒中發生率較高與研究開始時患者的某些基線特徵(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有關(見【不良反應】)。
立普妥孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠妊娠分類x禁止孕婦或可能受孕的育齡女性服用立普妥.正常懷孕狀態下體內血清膽固醇和甘油三酯水平升高,而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發育的必需物質。動脈粥樣硬化為慢性病變過程。因此原發性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對動脈粥樣硬化疾病長期轉歸影響甚微。目前缺乏足夠的立普妥在孕期應用的對照研究。罕見因宮內暴露於他汀類藥物引起先天異常的報告。一項包含約100名暴露於其它他汀類藥物的孕婦隨訪研究發現,先天性異常、自發性流產和胎兒死亡/死產的發生率未超過一般人羣的預期值,但本研究僅能排除先天異常基礎發病率3-4倍的風險,同時89%的患者懷孕前即開始用藥,但獲知懷孕後的3個月內停上用藥。阿託伐他汀通過大鼠的胎盤在胎鼠肝臟中達到與母體血漿相同的藥物水平。當大鼠劑量高達300mg/kg/日,兔子劑量高達100mg/kg/日,阿託伐他汀未產生致畸作用。依據體表面積(mg/m2)計算,這些劑量約為人類暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(見【禁忌】,妊娠)。在一項研究中,大鼠的給藥劑量是20,100,或225mg/kg/日,從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷l奶)。母親的給藥劑量為225mg/kg/日時幼畜出生,新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量為100mg/kg/日,幼畜笫4和21天的體重下降:母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生,第4天,21天和9l天的幼畜體重下降,幼畜發育延遲(劑量為100mg/kg日出現羅特爾綜合症,而225 mg/kg/日出現聽覺驚跳反應,劑量為225mg/kg/日出現耳廓分離和裂)。這些劑量相當於人每日服用80mg劑量時曲線下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。他汀類藥物在給予妊娠女性時可能危害胎兒。育齡婦女只有在懷孕可能性極小和已被告知藥物對孕婦的潛在危險時方可服用本品.服用本品的婦女一旦受孕,應立即停藥並告知對胎兒的潛在危險,在懷孕期間繼續用藥缺少已知的臨牀獲益
[2]
。哺乳期婦女阿託伐他汀是否經人乳分泌尚不清楚,但另外一種同類藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿託伐他汀藥物濃度分別為母乳中藥物濃度的50%和40%。動物乳汁藥物濃度水平可能不能準確反映人類乳汁藥物濃度水平。因為另外一種同類藥物可通過人類乳汁分泌,同時他汀類藥物可能時接受哺乳的新生兒造成嚴重不良反應,因此服用本品的母親不應哺乳(見【禁忌】)。
立普妥兒童用藥
本品應只由專科醫生在兒童中使用。本品在兒童的治療經驗僅限於少數(4-17歲)患有嚴重脂質紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。本品在這一患者人羣的推薦起始劑量為10mg/日.尚無本品對該人羣生長髮育的安全性資料
[3]
。
立普妥老年用藥
臨牀研究中39828名服用立普妥的患者,15813名(40%)≥65歲,2800名(7%)≥75歲。這兩個人羣與年輕受試者的整體安全性和有效性無差異。其它臨牀使用經驗報告也顯示老年人羣和年輕人羣沒有差異。但不能除外某些老年患者對藥物敏感性更高,高齡(≥65歲)是肌病的一個易感因索,因此立普妥應用於老年人羣應謹慎。
立普妥藥物相互作用
在應用他汀類藥物治療期間,與下列藥物合用可增加發生肌病的危險性,如:纖維酸衍生物、調脂劑量的煙酸、環孢黴素或CYP3A4強抑制劑(如克拉黴素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑)(見【注意事項】,“骨骼肌”和【藥理毒理】)。1.CYP 3A4強抑制劑:立普妥通過細胞色素P450 3A4代謝。立普妥與CYP3A4強抑制劑聯合用藥可引起阿託伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強取決於不同產品對CYP3A4的影響程度。克拉黴素:與立普妥單獨用藥比較,立普妥80mg與克拉黴索(500mg.每日二次)聯合用藥時阿託伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應用克拉黴素的患者,立普妥用量]20mg時應謹慎使用(見【注意事項】項中的“骨骼肌”和【用法用量】)。與蛋白酶抑制劑合用:與立普妥單獨用藥比較,立普妥40mg與利托那韋+沙奎那韋(400mg,每日二次)聯合用藥或立普妥20mg與洛匹那韋+利托那韋(400 mg+100mg,每日二次)聯合用藥時,阿託伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應用HIV蛋白酶抑制劑患者,立普妥用量]20mg時應謹慎使用(見【注意事項】項中的“骨骼肌”和【用法用量】)。伊曲康唑:立普妥40mg與伊曲康唑200mg聯合用藥時阿託伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應用伊曲康唑的患者,立普妥用量]20mg時應謹慎使用(見【注意事項】項中的“骨骼肌”和【用法用量】。2.葡萄柚汁:包含抑制細胞色素P4503A4的一種或更多成分,能增加阿託伐他汀的血漿濃度,尤其當攝入大量柚子汁時(每天飲用超過1.2升)3.環孢黴素:阿託伐他汀及其代謝產物是OATPIB1載體的底物。OATPIBl抑制劑(如環孢黴索)能增加阿託伐他汀的生物利用度。與阿託伐他汀單獨用藥比較立普妥10mg與環孢黴素5.2mg/kg/日聯合應用使阿託伐他汀的AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。在立普妥與環孢菌素合用的情況下立普妥的劑量不應該超過10mg(見【注意事項】,“骨骼肌”)。4.利福平其它細胞色素P450 3A4誘導劑:立普妥與細胞色素P450 3A4誘導劑(如:依法韋侖、利福平)聯合應用能使阿託伐他汀血漿濃度產生不同水平的降低。由於利福平的雙重相互作用機制,在利福平給藥後延遲給予立普妥與阿託伐他汀血漿濃度的顯著降低有關,因此建議立普妥與利福平同時給藥。5.地高辛:當多劑量立普妥與地高辛合用時,地高辛的穩態血漿濃度增加約20%,患者服用地高辛時應適當地監測。6.口服避孕藥:立普妥與口服避孕藥合用時,分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見【藥理毒理】)的藥時曲線下面積AUC約30%和20%。當服用本品的婦女選擇口服避孕藥時應考慮到AUC的增加。7.華法林:當患者接受華法林長期治療時,立普妥對凝血酶原時間無臨牀顯著影響。
立普妥藥物過量
本品過量尚無特殊治療措施。一旦出現藥物過量,患者應根據需要採取對症治療及支持性治療措施。由於立普妥與血漿蛋白廣泛結合,血液透析不能明顯增加立普妥的清除
[2]
。
立普妥臨牀試驗
1.血管疾病的預防:英國的盎格魯-斯堪地那維亞心臟終點研究(ASCOT)評估了立普妥對致死和非致死性冠心病的療效。入選了10,305名年齡為40-80歲(平均63歲)的高血壓患者,既往沒有心肌梗死病史,總膽固醇水平≤251 mg/dL(6.5 mmol/1).此外,所有患者至少有下列心血管危險因素中的3項:男性(81.1%).年齡≥55歲(84.5%),吸煙(33.2%),糖尿病(24.3%),直系親屬有冠心病史(26%),總膽固醇/高密度脂蛋白比值大於6(14.3%),外周血管疾病(5.1%),左心室肥厚(14.4%),腦血管病史(9.8%),特異的心電圖異常(14.3%),蛋白尿/白蛋白尿(62.4%).在這項雙盲、安慰劑對照研究中,患者均接受抗高血壓治療(非糖尿病患者目標血壓低於140/90mn Hg,糖尿病患者目標血壓低於130/80 mmHg)並且隨機分配接受立普妥10mg/日(n=5168)或安慰劑(n=5197)的治療,使用適當的協變量調整的方法調整己入選患者的9個基線特徵發佈以減少這些特徵在組間的不平衡。患者隨訪中位值年限是3.3年。立普妥10mg/日對血脂水平的作用與以前的臨牀研究所觀察的結果是類似的。立普妥顯著降低冠脈事件[致死性冠心病(安慰劑組46個事件,立普妥組40個事件)或非致死性心肌梗死(安慰劑組108個事件,立普妥組60個事件)]的發生率,相對危險降低36%[(立普妥組發生率1.9%,安慰劑組為3.0%),p=0.0005(見圖1)]。無論年齡,吸煙狀況,肥胖或是否存在腎功能異常,危險降低都是一致的.無論基線低密度脂蛋白水平如何,均可見立普妥的這一作用。由於事件數目較少,女性的結果不確定。
立普妥也顯著降低血管重建術的相對危險達42%。雖然致死性和非致死性卒中的降低沒有達到預定的顯著水平(p=0.01),但是觀察到相對危險降低26%的良好趨勢(立普妥組發生率是1.7%,安慰劑組是2.3%).兩個治療組間心血管病死亡(P=0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)沒有顯著差異。阿託伐他汀糖尿病協作研究(CARDS)評估了立普妥對心血管疾病(CVD)終點的作用。入選2838名(94%是白人,68%為男性),年齡為40-75歲的以WHO標準診斷為2型糖尿病的患者,無心血管疾病病史,低密度脂蛋白≤160mg/dL,甘油三酯≤600mg/dL。除了糖尿病,所有患者至少有下列危險因素中的一項:正在吸煙(23%),高血壓(80%),視網膜病(30%),微量白蛋白尿(9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入選血液透析的患者。在這項多中心,安慰劑對照,雙盲臨牀研究中,患者按1:1比率隨機接受立普妥10mg/日(n=1.429)或者安慰劑治療(n=1.411),隨訪中位值年限為3.9年,主要終點是任何主要心血管事件的發生:心肌梗死.急性冠心病死亡,不穩定型心紋癌,冠脈血運重建或卒中。主要分析是主要終點第一次發生的時間。患者的基線特徵是:平均年齡62歲,平均糖化血紅蛋白7.7%:中位值低密度脂蛋白膽固醇120mg/dL;中位值總膽固醇207mg/dL;中位值甘油三酯151mg/dL;中位值高密度脂蛋白膽固醇52mg/dL。立普妥10mg/日對血脂水平的作用與以前的臨牀研究所觀察的結果是類似的。立普妥顯著降低主要心血管事件(主要終點事件)的發生率(立普妥組83個事件,安慰劑組127個事件),相對危險降低37%,風險比0.63,95%可信區間(O.48,0.83)(p=0.001)(見圖2)。年齡,性別或基線血脂水平均未影響立普妥的作用。
立普妥顯著降低卒中風險達48%(阿託伐他組21個事件vs.安慰劑組39個事件),HR0.52,95%CI(0.3l,0.89)(p=0.016),心肌梗死的風險率下降了42%(阿託伐他組38個事件vs.安慰劑組64個事件),HR0.58,95%CI(0.39,0.86)(0.007)。兩組間心絞痛、血運重建術和急性冠心病死亡無顯著差異。立普妥組有61人死亡,而安慰劑組82人死亡,(HR0.73,p=0.059)。 在治療新目標研究(TNT)中,評估立普妥80mg/日和10mg/日對降低心血管事件的作用。入選了10,001名(94%白人,81%男性,38%≥65歲)有臨牀證據的冠心病患者,且全部經過8周應用立普妥10mg/日的開放導入期治療後,低密度脂蛋白膽固醇水平達到小於130mg/dL。患者隨機接受立普妥10mg/日或80mg/日治療,隨訪中位值年限為4.9年。主要終點是下列任何主要心血管事件(MCVE)的首次發生時間:冠心病死亡,非致死性心肌梗死,心臟驟停復甦,致死性和非致死性卒中。治療12周後,低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇,甘油三酯,非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇平均水平在立普妥80mg/日治療組分別為73,145,128,98和47mg/dL,立普妥10mg/日治療組分別為99,177,152,129和48mg/dL。立普妥80mg/日顯著降低主要心血管事件發生率(80mg/日組434個事件,10mg/日組548個事件),相對危險降低22%,風險比0.78,95%可信區間(0.69,0.89),p=0.0002(見圖3和表3)。總體危險降低在不同年齡(<65,≥65)或性別是一致的。
a阿託伐他汀80mg.阿託伐他汀10mgb其它次要終點組成*次要終點不包括在主要終點中HR=風險比;CHD=冠心病;CI=可信區間;MI=心肌梗死:CHF=充血性心力衰竭;CV=心血管;PVD=周圍血管疾病; CABG=冠狀動脈旁路移植術次要終點的可信區間未用多重比較進行調整在主要有效性終點卒中包含的事件中,立普妥80mg/日治療顯著降低非致死性,非血管操作相關的心肌死及致死性和非致死性卒中的發生率,但沒有降低冠心病死亡或心臟驟停復甦的發生率(表3),預定的次要終點中,立普妥80mg135日治療顯著降低冠脈血運重建術,心絞痛和因心力衰竭住院的發生率,但沒有降低周圍血管疾病的發生率。因充血性心力衰竭住院發生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的8%患者中觀察到。兩個治療組的全因死亡率沒有顯著差異(表3)。立普妥80mg治療組發生心血管死亡,包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在數字不少於立普妥10mg治療組.立普妥80mg治療組發生非心血管死亡的患者在數字上大於立晉妥10mg治療組。在強化降脂進一步減少臨牀終點研究(IDEAL)中,8888名80歲以下有冠心病病史的患者立普妥80mg/日治療與辛伐他汀20至40mg/日治療相比,評估是否能降低心血管危險。患者主要是男性(81%),白人(99%),平均年齡61.7歲,隨機時平均低密度脂蛋白膽固醇是121.5mg/dL;76%使用他汀治療。在這項前瞻、隨機、開放、盲終點(PROBE)研究中無導入期,患者隨訪中位值年限是4.8年.治療12周後,低密度脂蛋白膽固醇,總膽固醉,甘油三酯,高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白膽固醇平均水平在立普妥80mg/日治療組分別為78,145,115,45和100mg/dL,辛伐他汀每日20-40mg治療組分別為105,179,142,47和132mg/dL。兩個治療組主要終點,即首次主要冠脈事件發生率(致死性冠心病,非致死性心肌梗死和心臟驟停復甦)沒有顯著差異:立普妥80mg/日治療組為411(9.3%),卒伐他汀20-40mg/日治療組為463(10.4%),風險比0.89,95%可信區間(0.78,1.01),p=0.07。兩個治療組全因死亡率沒有顯著差異:立普妥80mg/日治療組為366(82%),辛伐他汀20-40mg/日治療組為374(8.4%)立普妥80mg/日治療組和辛伐他汀20-40mg/日治療組發生心血管或非心血管死亡的患者比例是類似的。2.高膽固醇血癥(雜合子家族性或非家族性)及混合性高脂血症(Fredrickcon Ⅱa和Ⅱb型)立普妥降低高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者的總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,極低密度脂蛋白膽固醇.載脂蛋白B,和甘油三酯,井升高高密度脂蛋白膽固醇。在兩週內可見療效,通常在治療4周內達到最大療效,長期治療可維持療效。立普妥在各種高膽固醇血癥的患者羣,無論是否伴高甘油三酯血癥,男性和女性及老年人均有效。對兒童患者的使用經驗僅限於純合子型家族性高脂血症。在兩項針對高膽固醇血癥患者的多中心,安慰劑對照、觀察劑量-效應的的研究中,單一劑量的立普妥給藥6周顯著降低總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,載脂蛋白D和甘油三酯(彙總結果見表4)。
a來自2項劑量-效應研究結果。來自24項Fredrickson Ⅱa和Ⅱb型高脂蛋白血癥患者對照研究的彙總數據表明,與基線相比,立普妥10,20,40,和80mg治療對高密度脂蛋白膽固醇的中位值(第25和第75個百分位數)百分比變化分別是6.4(-1.4,14),8.7(0.17)7.8(0,16),和5.1(-2.7,15).此外,彙總數據分析顯示總膽固酵,低密度脂蛋白膽固醇,甘油三酯,總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇,及低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇也一致地顯著降低。在三項多中心,雙盲高脂血症患者的研究中,對立普妥和其它他汀進行了比較。隨機後,患者接受16周的立普妥10mg/日治療或固定劑量的對照藥治療(表5)。
1治療間差異的95%置異的95%置信區間的負值除了HDL-C外均可用阿託代他汀來解釋,不包含0在內的範圍其表明具有統計學顯著性差異。a. 與洛伐他汀比較的顯著性差異ANCOVA,P≤0.05b. 與普伐他汀比較的顯著性差異ANCOVA,P≤0.05c. 與辛代他汀比較的顯著性差異ANCOVA,P≤0.05表5中各種治療對脂質作用的差異性對臨牀結果的影響尚不清楚,表5未包含阿託伐他汀,10mg與較高劑量的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀比較的數據.表中總結的研究中所比較的藥物是不可互換的。3.高甘油三酯血癥(Fredrickson Ⅳ型)在幾項涉及64例單純高甘油三酯血癥者的臨牀研究中,立普妥的療效如下表,立普妥的患者的甘油三酯基線水平為中值565(267-1502)。
4.β脂蛋白異常血癥中的作用(FredricksonⅢ型):立普妥對16例β脂蛋白異常血癥的(FredricksonⅢ型)患者(基因型:14例apoE2/E02和2例apoE3/E2)的開放交叉研究結果見下表:
5.純合子家族性高膽固醇血癥在一項沒有對照組的研究中,29名年齡6至37歲的純合子型家族性高膽固醇血癥患者接受立普妥每日最大劑量20至80mg的治療。在這項研究中低密度脂蛋白膽固醇平均降低18%。25名患者低密度脂蛋白膽固醇降低的平均效應達20%(範圍為7%至53%,中位值為24%);剩餘的4名患者低密度脂蛋白膽固醇增加7%至24%。29名患者中有5名低密度脂蚤白受體功能缺失.在這5名患者中,2名有門靜脈與腔靜脈分流的患者低密度脂蛋白膽固醇降低不顯著。剩餘3名受體陰性的患者低密度脂蛋白-膽固醇平均降低22%。6.雜合子家族性高脂血症兒童患者在一項起始為雙盲、安慰劑對照,之後為開放期的研究中,187名年齡在10-l7歲(平均年齡14.1歲)的雜合子型家族性高膽固醇血癥或重度高膽固醇血癥的男孩和初潮後的女孩隨機接受立普妥(n=140)或安慰劑(n=47)治療26周,然後所有患者接受立普妥治療26周。入選標準包括1)基線低密度脂蛋白膽固醇水平≥190mg/dL或2)基線低密度脂蛋白膽固醉水平≥160mg/dl和家族性高膽醇血癥陽性家庭史或在一級或二級親屬中有確診的早發冠心病陽性家族史,立普妥組的基線平均低密度脂蚤白膽固醇數值為218.6mg/dL(範圍:138.5-385.0mg/dL),安慰劑對照組為230.0ng/dL範圍:160.0-324.5mg/dL)。立普妥的劑量(每日一次)第一個4周是10mg,如果低密度脂蛋白膽固醇水平大於130mg/dL則調整至20mg.4周後在雙盲治療期立普妥組孺要遞增至20mg的患者數為(57.1%)名。在26周的雙盲治療期,立普妥顯著降低血漿總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,甘油三酯和載脂蛋白B水平(見表8)。
在26周的雙盲期,立普妥組平均LDL-C達到130.7mg/dL(70.0~242.0mg/dL)而安慰劑組LDL-C水平為228.5mg/Dl(152.0~385.0mg/dL)。立普妥劑量在20mg以上的安全性有效性尚未在兒童對照研究中進行,立普妥用於兒童時期治療以減省成人時期的患病率和死亡率的長期有效性尚未被證實。
立普妥藥理毒理
臨牀藥理學作用機制立普妥是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉化成甲羥戊酸,即包括膽固醇在內的固醇前體。臨牀研究、病理研究和流行病學研究顯示,總膽固醇(TC),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apo B)血漿水平升高促進人動脈粥樣化形成,是心血管疾病發生的危險因素,而高密度脂白膽固醇水平長高則與心血管疾病風險的降低相關。在動物模型中,立普妥通過抵制肝臟內HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平,並通過增加肝臟細胞表面的LDL受體數以增強低密度脂蛋白的攝取和分解代謝;立普妥也降低代密度油脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數。立普妥可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平,通常其它降脂類藥物對這類患者很少有臨牀療效。立普妥降低純合子型和雜合子型家庭性高膽固醇血癥、非家庭性高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者的總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。立普妥也降低極低密度脂蛋白蛋白膽固醇和甘油三酯水平,並可使用高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。立普妥降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,極低密度脂蛋白膽固醇,載脂蛋白B,甘油三酯,和非高密度脂蛋白膽固醇,並增加高密度脂蛋白醇水泄不通,立普妥可降低β脂蛋白異常患者的中間密度脂蛋白膽固醇。藥效學立普妥及其一些代謝產物在人體內具有藥理學活性。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點和主要部位。給藥劑量而不是系統藥物深度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關。個體化給藥劑量應根據治療的療效而定(見【用法用量】)。非臨牀毒理學致癌、致畸、生殖損害在大鼠進行的一項2年研究中,給予大鼠的劑量水平10,30,和100mg/kg/日,在高劑量的雌性大鼠肌肉中發現2個罕見的腫瘤:一個是橫紋肌肉瘤,另一個是纖維肉瘤.這個劑量顯示的血漿曲線下面積(0-24)值約為口服最大劑量80mg後人類平均血漿藥物暴露的16倍。在小鼠進行的一項2年致癌牲研究中,給藥劑量是100,200.或400mg/kg/日.導致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加,這些發現發生在血漿曲線下面積(0-24)值約為人體暴露80mg口服劑量後平均血漿藥物濃度的6倍。在體外研究中,阿託他他汀在下列有或無代謝活性的實驗中無致突變或致畸:用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸埃希桿菌進行的Ames實驗,在中國倉鼠肺細胞中進行的HGPRT促突變測定分析,及在中國倉鼠肺細胞中進行的染色體畸變測定分析。阿託伐他汀在小鼠體內微核實驗中是陰性的。在大鼠中進行的劑量高達175mg/kg/日(人體暴露量的15倍)的研究中,阿託伐他汀未對動物的生育能力產生任何影響。給予10只大鼠阿託伐他汀100mg/kg/日(為給予人80mg劑量時的曲線下面積的16倍),共3個月,其中有2只大鼠附睾發育不全和無精;30和10mg/kg/日,劑量組的睾丸重量顯著下降,100mg劑量組的附睾重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿託伐他汀100mg/kg/日,共11周,精子活動力和精子細胞頭部濃度,而畸形精子增加。給予犬10,40,或120mg/kg/日阿託伐汀兩年,對精液參數或生殖器官的組織病理學未產生不良影響。
立普妥藥代動力學
藥代動力學和藥物代謝吸收:立普妥口服後吸收迅速:1~2小時內血漿濃度達峯(Cmax).吸收程度隨立普妥的劑量或正比例增加。立普妥(母體藥物)的絕對生物利用度約為14%而HMG-CoA還原酶抑制活性的系統生物利用度約為30%。系統生物利用度較低的原因在於進入體循環前胃腸粘膜清除和/或肝臟首過效應。與早晨給藥相比,晚上給藥血漿濃度稍低(Cmax和AUC約30%)。然而,無論一天中何時給藥,低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的(見【用法用量】)。分佈:立普妥的平均分佈容積約為381升。血漿蛋白結合率≥98%。血液/血漿比約0.25提示僅有少量藥物滲透入紅細胞內。根據在大鼠中的觀察,立普妥可能分泌入人乳中(【禁忌】,【孕婦和哺乳期婦女用藥】,和【注意事項】,“哺乳期婦女”)。代謝:立普妥廣泛代謝成鄰位和對位羥基衍生物及多種β氧化產物。體外實驗中,鄰位和對位羥基化代謝物對HMG-CoA還原酶的抑制作用與立普妥相當.對HMG-CoA還原酶的循環抑制活性約70%是由活性代謝產物產生。體外研究顯示了細胞色素P450 3A4在立瞽妥代謝中的重要性,同時服用已知的同工酶抑制劑紅黴素與人體內立普妥的血漿濃度增加相一致(見【注意事項】,【藥物相互作剛】。在動物中,鄰位-羥基代謝產物經過進一步的葡萄醛酸化過程。排泄:立普妥及其代謝產物主要經肝臟和/或肝外代謝後經膽汁清除,但是立普妥似無明顯的肝腸再循環。立普妥的人體平均血漿消除半衰期約為14小時,但因其活性代謝產物的作用,立普妥對HMG-CoA還原醇抑制活性的半衰期約20~30小時。立普妥口服給藥後,尿回收率不到給藥量的2%。特殊人羣老年患者:在健康老年人羣(年齡≥65歲)中,立普妥的血藥濃度較青年人的高(Cmax約為40%,AUC約為30%)。臨牀數據顯示,給予任意劑量的立普妥,在老年人羣中其降低LDL-C的程度要明顯高於青年人(見【注意事項】,“老年用藥”)兒童:兒童人羣中藥代動力學數據尚不充分
[2]
。性別:立普妥的血藥濃度存在性別差異(就Cmax而方女性比男性高約20%,就AUC而言,女性較男性低10%)。然而臨牀應用中,立普妥降LDL-C作用不存在有臨牀意義的明顯性別差異。腎功能不全患者:腎臟疾病對立普妥的血藥濃度和降LDL-C作用無影響,因此,腎功能不全的患者無需調整劑量(見【用法用量】)血液透析的患者:儘管仍未對終末期腎病的患者進行研究,由於這兩個藥物與血漿蛋白廣泛結合,因此血透並不能顯著提高立普妥的清除率。肝功能不全患者:在慢性酒精性肝病的患者中,立普妥的血藥濃度顯著增加,在Childs-Pugh A患者中,Cmax和AUC均增加了4倍,而在Childs-Pugh B患者Cmax和AUC分別增加了16倍和11倍(見【禁忌】)。
立普妥研發歷程
1985年Bruce Roth首次合成了阿託伐他汀鈣。1997年:Lipitor成為第五個被美國FDA批准用於治療高膽固醇患者的他汀。Lipitor首先在英國被批准使用,隨後在美國上市。在上市的前3個月,Lipitor成為了降脂市場的領導者。1998年:華爾街分析學家稱Lipitor為“turbostatin渦輪他汀”。在美國Lipitor成為他汀的領導者。2003年: ASCOT試驗研究結果顯示Lipitor顯著降低致命性及非致命性心臟病發作和卒中的風險。2004年: FDA批准Lipitor新的適應症,在膽固醇正常或輕微升高、並伴有多種心血管危險因素的患者中,Lipitor降低心臟病發作、血運重建及心絞痛的風險。2005年:美國FDA批准Lipitor用於無心臟病證據、伴有其它危險因素的2型糖尿病患者可以降低卒中和心臟病的風險。2005年:Lipitor的TNT研究表明,將LDL-C降低至目前推薦水平以下時,Lipitor能夠降低穩定性冠心病患者發生心腦血管事件的風險。2006年:心臟病協會推出新的指南建議:為達到LDL-C低於100 mg/dL (2.6 mmol/L),或者低於70 mg/dL (1.8 mmol/L)的目標,使用他汀作為2級預防治療.2007年:FDA批准了Lipitor新適應證,有明確心臟病的患者使用他汀可以:●降低非致死性心肌梗死風險;●降低致死性和非致死性卒中風險;●降低進行血運重建術風險;●降低因充血性心力衰竭而住院的風險;●降低心絞痛風險;2014年《新英格蘭醫學雜誌》回顧現代醫學走過的200年曆程,立普妥榜上有名。文章中寫道ACS患者接受阿託伐他汀的治療可以顯着降低LDL-C,併成為ACS患者的標準治療。
立普妥貯藏
密閉保存。
立普妥包裝
鋁/鋁水泡眼包裝;盒裝;7片/盒,10片/盒。
立普妥有效期
36個月。
立普妥執行標準
進口藥品註冊標準JX20070073
立普妥批准文號
10mg:國藥準字J20120050;20mg:國藥準字J20120049;40mg:國藥準字J20120051。
立普妥生產企業
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
立普妥包裝企業
輝瑞製藥有限公司
立普妥核准日期
2007年3月9日
立普妥修訂日期
2007年12月11日 2009年03月11日 2011年04月20日 2012年10月08日
立普妥相關事件
2024年2月,輝瑞公司已同意支付9300萬美元,以解決藥品分銷商提出的反壟斷索賠,這些分銷商指控輝瑞公司與印度仿製藥公司蘭伯西實驗室合謀,推遲銷售價格較低的膽固醇藥物“立普妥”的仿製藥。
[4]
參考資料
1.
阿託伐他汀
.摩貝[引用日期2017-05-02]
2.
阿託伐他汀
.醫學百科[引用日期2017-05-02]
3.
中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[J].中華全科醫師雜誌,2017,(第1期).
4.
輝瑞同意支付9300萬美元解決“立普妥”反壟斷訴訟
.財經.2024-02-15
圖集
立普妥的概述圖(1張)
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泸易十九
(2024-02-16)
1
成份
2
性狀
3
適應症
4
規格
5
用法用量
6
不良反應
7
禁忌
8
注意事項
9
孕婦及哺乳期婦女用藥
10
兒童用藥
11
老年用藥
12
藥物相互作用
13
藥物過量
14
臨牀試驗
15
藥理毒理
16
藥代動力學
17
研發歷程
18
貯藏
19
包裝
20
有效期
21
執行標準
22
批准文號
23
生產企業
24
包裝企業
25
核准日期
26
修訂日期
27
相關事件
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