浅谈受体酪氨酸激酶AXL与肿瘤免疫治疗 - 知乎

浅谈受体酪氨酸激酶AXL与肿瘤免疫治疗 - 知乎切换模式写文章登录/注册浅谈受体酪氨酸激酶AXL与肿瘤免疫治疗新为医药 耐药性是癌症治疗过程中棘手的问题，常导致治疗失败或疾病复发。在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和肺癌中已经报道了许多AXL表达与治疗抗性相关的例子。临床上，AXL对于肿瘤患者的预后评价具有重要意义。 鉴于AXL在多种肿瘤中高表达，AXL抑制剂已被证明能够增强肿瘤细胞凋亡，抑制迁移和侵袭，AXL靶向药物正在成为各大制药公司的开发热点。以AXL为靶点的治疗正在成为一项治疗癌症的新策略。Axl的结构 Axl源于希腊语“Anexelekto”，意为“不受控制的”，Axl于1988年首次分离，并被鉴定为致癌基因。人类Axl基因位于染色体19q13.2，编码20个外显子。外显子1-10编码细胞外结构域，包括信号肽、两个免疫球蛋白(Ig)结构域和两个纤连蛋白Ⅲ型(FNⅢ)结构域。外显子11编码一个受蛋白水解切割的短的细胞外区域，以及整个跨膜结构域。外显子12-20编码细胞内结构域，包括酪氨酸激酶结构域。▲Axl基因的结构(下)与其相应的蛋白质功能域(上)对应关系。方框代表单个外显子；外显子框之间的连接线代表内含子，为了更好地与蛋白质结构域对齐，内含子被缩小了大约10倍。 AXL蛋白含有894个氨基酸，分子量为104kDa，可分为胞外结构域、穿膜域和胞内域，属于Ⅰ型跨膜受体，可以通过蛋白酶在跨膜结构域外裂解产生可溶性细胞外片段，细胞内的羧基端为激酶结构域。 AXL属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)中的TAM(该家族还包括TYRO3/AXL/MER)家族，广泛表达于上皮、间质、造血细胞系中，在非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症中高表达，与肿瘤的发生、发展以及耐药密切相关，已成为当今研究热点。AXL的活化 AXL唯一的配体是生长停滞特异性蛋白6 (Growth arrest specific protein 6，Gas6)。Gas6与AXL结合形成同源二聚体，发生磷酸化，磷酸化位点与相应蛋白结合，激活下游信号转导通路，进而发挥促进细胞增殖、抗凋亡、迁移、侵袭等生物学功能，即Gas6/AXL活化通路。▲AXL活化模式:1)经典的GAS6配体依赖性二聚化；2) Gas6配体非依赖性二聚化；3)AXL与TAM家族成员如MER或TYRO3的异嗜性二甲基化；4)AXL与非TAM家族蛋白的异嗜性二甲基化；5)通过跨细胞嗜同性结合的AXL的配体非依赖性激活。 另外，Axl高表达时能够自活化，还能与TAM家族Tyro3及其他膜蛋白(如FLT3、EGFR、PDGFR、INFAR、MET）形成异源二聚体而活化。活化的Axl进而激活Ras-Raf-Mek-Erk、PI3K-Akt-mTOR、PI3K-Ras-Rac等通路促进肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。 体内和体外研究表明，AXL是肿瘤扩散的驱动力。Axl基因在多种癌症细胞中都存在过度表达或异位表达，这种异常表达可能与新生血管形成、血管内皮细胞损伤等密切相关。AXL参与癌细胞上皮间质、血管生成、凋亡，促进多种肿瘤的生长、侵袭、转移。使用AXL抑制剂，靶向AXL激酶结构域，可以抑制癌细胞的转移和侵袭。Axl基因表达的调控 AXL的合成在许多水平上受到调控。已发现五种转录因子作用于AXL启动子，重要下游通路包括PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、NF-κB和RAS/RAF/MEK/ERK信号通路。在肿瘤细胞存活、抗凋亡信号、有丝分裂、迁移、侵袭、耐药性、血管生成和肿瘤-宿主关系中起主要作用。▲AXL的信号通路示意图。(A)AXL受体酪氨酸激酶结构的示意图。(B)在增殖和存活、迁移和侵袭、上皮-间质转化(EMT)、血管生成、治疗抗性、免疫抑制和干细胞维持中基于经典GAS6介导的激活功能的AXL信号网络。 AXL mRNA的表达受到两种微小RNA(miRNA)的抑制，即miR-34a和miR-199a/b。此外，AXL mRNA的表达还受到表观遗传修饰的影响，常见的有组蛋白乙酰化和组蛋白/DNA甲基化。 AXL激活后能够活化下游多个信号通路，包括激活肌醇3激酶（PI3K）、细胞因子信号抑制物(SOCS-1)通路等。以PI3K通路为例，Gas6与AXL结合后，通过激活下游PI3K/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/AKT)通路，促进抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)的表达，并降低了促凋亡蛋白Caspase 3及其激活产物p12、p20的表达水平，从而促进了细胞的存活。 文献报道阻断Gas6/AXL信号通路，足以抑制异位和原位神经胶质瘤生长，从而显著延长生存期。在前列腺癌、间皮瘤、肺腺癌和结直肠癌中也报道了类似的结果。因此，AXL可能与保护肿瘤细胞免受多种药物的凋亡作用有关。AXL介导肿瘤耐药机制 AXL可能导致机体对化疗、免疫治疗甚至分子靶向治疗的先天或后天抵抗。诸多实验已表明，传统靶向治疗可导致AXL表达增加，进而使得靶细胞对特定抑制剂的几乎无反应。通过基因敲除或药物抑制AXL表达量，可以有效地避免耐药细胞对某些药物的耐药性。 在伊马替尼(KIT/PDGF抑制剂)耐药的胃肠间质瘤(GIST)模型中发现，AXL/Gas6的过表达和KIT的低表达存在因果关系。在顺铂耐药的卵巢癌细胞中，AXL mRNA的表达是顺铂敏感细胞的两倍。 此外，AXL和人类表皮生长因子受体2(HER2)之间的异源相互作用，导致下游PI3K/AKT和ERK信号传导通路过表达，使靶细胞逃避拉帕替尼在HER2阳性乳腺癌中的抑制作用。在PI3K抑制剂耐药的鳞状细胞癌中，AXL与EGFR结合并激活PLCγ/PKC(蛋白激酶C)/mTOR信号通路，使得肿瘤进展无法被抑制。靶向AXL的药物 靶向AXL可增强化疗和其他小分子抑制剂的疗效。目前国内外开发的靶向AXL的药物主要有小分子抑制剂、抗AXL单克隆抗体、核苷酸适体、可溶性受体和几种天然化合物。 靶向AXL的策略主要包括靶向胞内段激酶结构域抑制其活化，和靶向胞外段抑制其与配体Gas6 结合或与其他受体相互作用。▲已经开发了针对AXL的不同治疗剂，包括1)阻断AXL自磷酸化和激酶活性的小分子抑制剂；2)抗AXL单克隆抗体(mAbs)；3)核苷酸适体；4)可溶性受体；5)几种天然化合物 多种正处于临床或临床前研究的、以及一些FDA批准的小分子药物具有抑制AXL活性的作用，但是由于受体酪氨酸激酶有相似的激酶结构域，这些小分子大部分是多靶点的抑制剂，多靶点抑制剂可能导致不可预知的毒副作用，即脱靶效应。 靶向AXL单克隆抗体：YW327.6S2是一种封闭性抗体，通过与AXL结合，限制Gas6受体激活及下游信号传导，减弱肿瘤生长、转移、血管生成和趋化因子的分泌，并增强化疗和其他小分子抑制剂的功效。其他抗体有20G7-D9、MAb173以及ADC药物AXL-107-MMAE，这些药物在临床前研究中也显示出有希望的结果。开发特异性高的单一靶点AXL抑制剂是未来研发方向之一。 核苷酸适体是使用短结构的单链RNA或DNA，通过结合Axl靶位而充当配体。核苷酸适体具有低成本、方便生成、低免疫原性、足够的稳定性以及作为纳米颗粒、化疗药物或siRNAs的靶向递送工具的潜力，使它们成为肿瘤疾病的有前途的治疗剂。 可溶性受体：AXL的可溶性胞外域，称为可溶性AXL，充当结合Gas6的“诱饵受体”，消除AXL信号传导和Gas6诱导的促有丝分裂效应，具有相当大的潜力。 间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)也与耐药有关，因此几个正在开发中的c-Met抑制剂同时也抑制AXL，如礼来的LY2801653、百济神州&Mirati的Sitravatinib、贝达药业的BPI-9016M、东阳光的Ningetinib等，期待更多c-Met/AXL双靶点抑制剂，延缓恶性肿瘤治疗过程中产生耐药性。未来展望 虽然AXL靶向疗法在治疗恶性肿瘤方面似乎很有前景，但许多问题仍然没有答案，例如AXL信号调控抗肿瘤免疫反应的机制尚未完全阐明。此外，许多患者对抗AXL治疗没有反应或对这些药物产生耐药性。 AXL抑制剂，无论是作为单一药物还是与常规化疗或其他抑制剂(如免疫检查点抑制剂、血管生成抑制剂和其他酪氨酸激酶抑制剂)联合使用，都有可能提高许多患者的存活率。在将抗AXL药物纳入治疗方案前，应开发设计可靠的综合生物标志物，建立合理的联合用药方法、给药顺序和时间，以改进抗肿瘤疗法和个性化癌症治疗。参考文献[1] 张义朋, 黄华艳, 仰昳婕,等. 受体酪氨酸激酶AXL在肿瘤耐药中的作用研究进展[J]. 上海交通大学学报：医学版, 2018, 38(7):6.[2] Chenjing, Zhu, Yuquan, et al. AXL receptor tyrosine kinase as a promising anti-cancer approach: functions, molecular mechanisms and clinical applications.[J]. Molecular cancer, 2019, 18(1):153-153.[3] 查俐. 受体酪氨酸激酶AXL与肿瘤免疫治疗[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2021.[4] Lauter M, Weber A, Torka R. Targeting of the AXL receptor tyrosine kinase by small molecule inhibitor leads to AXL cell surface accumulation by impairing the ubiquitin-dependent receptor degradation[J]. Cell Communication and Signaling, 2019, 17(1):59.发布于 2022-03-21 08:30治疗肿瘤​赞同 2​​添加评论​分享​喜欢​收藏​申请

如何评价枪花乐队主唱axl rose的唱功？ - 知乎

如何评价枪花乐队主唱axl rose的唱功？ - 知乎首页知乎知学堂发现等你来答​切换模式登录/注册乐队唱功枪炮与玫瑰（Guns N' Roses）如何评价枪花乐队主唱axl rose的唱功？想听声乐大佬从专业角度评价一下 axl rose的唱功（从早年到现在，毕竟这几年rose音色变化这么大）显示全部 ​关注者11被浏览37,031关注问题​写回答​邀请回答​好问题 1​添加评论​分享​5 个回答默认排序野尘军士兵甲总觉得自己老气横秋的奈何其实是个死小孩。​ 关注泻药，Axl是我最喜欢的主唱，我也回答过类似问题了。他的唱法简单来说就是一个词，极端的边缘化，本来边缘化的发声是为了更省力，但是用到他的程度反而对声带的负担更大了，不过正所谓不疯魔不成活，正因如此Axl才有了最特殊的音色，在众多高音大佬中有了立足之地。Axl的表现与其谈唱功，更多的是靠他强大的机能支撑，枪花的有些歌曲并不是唱功好就能完成的，可以说在编排之初就没有考虑怎么唱会不会伤嗓子之类的，而是只要达到乐队想要的效果，怎么唱都行，所以枪花的很多歌曲，仅凭着科学良好的技术与唱功，是无法唱出“内味儿”来的。明明是边缘化发声，现场的高音却非常实，可以稳定气泡音加头声到六组音，哨音到七组音，低音到F#1却非气泡音，这除了天赋的加成外肯定也需要相应的技术。98年还是声带开裂做了手术，自此，声音开始变虚，渐渐的也改变了唱法，减少了真声带机能的使用，即便他现在的低音依然厚重，高音依旧狠厉，年轻时独一无二的音色再也没有了，且中音区基本是废了。年轻时的Axl稳妥的世界级主唱，五组音力量感爆棚，身为一个男中音三四组音也不用担心没有足够的胸声，绿日主唱更是评价其为“有史以来摸到过麦克风的最牛逼的主唱”。综合来说Axl是强于同时代的男歌手和很多前辈的，但是与其他人最大的区别是，Axl的唱功更多是靠天赋与机能支撑起来的。关于Axl的话题我在别的平台说的太多已经懒得说了......总之一句话，想了解Axl就看枪花的现场录像，只要你懂声乐自然会对他的唱功有所了解，当然不要只看老年时期的视频，不然你会对Axxxxl失望的。编辑于 2021-04-19 14:42​赞同 18​​7 条评论​分享​收藏​喜欢收起​匿名用户你们总是在研究他的唱法，却忽略一个重要身体的条件：身高173的axl却拥有宽厚的胸膛，为他变态的嘶吼提供了足够的气息，强大的胸腔共鸣也让他的声音天生十分有磁性。 哎老天爷商饭吃吧编辑于 2023-02-01 02:30​赞同 4​​添加评论​分享​收藏​喜欢

下一代肿瘤免疫治疗新靶点：GAS6/AXL - 知乎

下一代肿瘤免疫治疗新靶点：GAS6/AXL - 知乎切换模式写文章登录/注册下一代肿瘤免疫治疗新靶点：GAS6/AXL近岸蛋白Make research easier2020年11月，思路迪医药（3D Medicines）宣布与美国Aravive公司达成合作，获得后者一款新药AVB-500在大中华区肿瘤领域的临床开发及商业化独家授权。AVB-500作为一款特异性、高亲和力Fc融合蛋白，是一种新型Gas6-AXL信号通路抑制剂，这一通路被认为是癌症治疗研究的新靶点之一。Gas6（Growth arrest-specific protein 6）是维生素K依赖性蛋白，最早于1988年在小鼠胚胎纤维母细胞中发现，其生物学功能是通过与TAM受体相互作用来介导的。TAM受体属于受体酪氨酸激酶家族，目前已经确定的Gas6受体包括Tyro3、Axl和Mer，其中Axl与Gas6亲和力最高。Gas6共678个氨基酸，分子量约75KDa，结构由一个γ-羧基谷氨酸结构域(49–90aa)，四个EGF样结构域(118–278aa)和两个laminin G（LG）样结构域(279–678aa)组成，LG区是和受体结合的区域。Axl是1988年首次从慢性粒细胞性白血病细胞中分离出来，分子量大小约为140KDa，由一个Immunoglobulin-like (IgL)结构域，两个fibronectin III (FNIII)结构域和一个kinase结构域组成，IG区与配体LG区结合。图1.Gas6和Axl分子结构（图片来源doi:10.3390/cancers12071850）Gas6/Axl在多种肿瘤组织中高表达，Gas6/Axl信号中Axl的活化方式是配体Gas6诱导的Axl二聚化和自身磷酸化。目前研究认为，Gas6调节Axl二聚化的机制为：一分子Gas6的LG区与一分子Axl的IG区结合后，形成Gas6-LG/Axl-IG复合物，通过横向扩散与另一分子Gas6-LG/Axl-IG复合物形成二聚体。Gas6诱导Axl二聚化后，Axl受体胞内激酶区域酪氨酸残端发生自身磷酸化，激活Axl受体自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信号转导，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK，促进肿瘤细胞存活，增殖，迁移，侵袭，血管生成和免疫逃避等。图2.Gas6/Axl在不同细胞类型中的表达（图片来源doi:10.3390/cancers12071850）Gas6/Axl信号转导可促进免疫抑制性肿瘤微环境，导致一系列免疫抑制信号的产生，比如能够诱导肿瘤细胞表面的MHC-I表达水平下降，引起肿瘤细胞中免疫检查点分子PD-L1过表达，促进免疫抑制细胞因子的分泌，包括CCL3-5，G-CSF，IL-3，IL-4，IL-6，IL-12_p70，TGF-β和TNF-α。在肿瘤免疫微环境的背景下，Gas6/Axl信号传导促进巨噬细胞，单核细胞和髓样来源的抑制细胞（MDSC）的浸润，但减少了CD4 +和CD8 +T细胞以及常规树突状细胞在肿瘤中的浸润。抑制了宿主的抗肿瘤免疫应答，从而介导肿瘤的免疫逃逸。图3.Gas6/Axl信号通路促进免疫抑制性肿瘤微环境（图片来源doi:10.3390/cancers12071850）因此，Gas6/Axl信号通路不仅在肿瘤发生、进展以及转移中起到关键作用，同时也介导肿瘤的耐药以及免疫逃逸。目前基于Gas6/Axl开发的靶向治疗药物有小分子抑制剂，单克隆抗体，ADC以及CAR-T等，使得该通路成为最有潜力的下一代肿瘤治疗靶点之一。近岸蛋白质现提供Gas6/Axl系列靶点蛋白，加速靶向药物研发进程。参考文献：[1]. Gas6/Axl Signaling Pathway in the Tumor Immune Microenvironmen.[2]. Gas6/TAM System: A Key Modulator of the Interplay between Inflammation and Fibrosis.[3]. Gas6/Axl信号通路与肿瘤关系的研究进展.相关产品相关数据：Immobilized Human AXL-His (Cat#C02B) at 10μg/ml (100 μl/well) can bind Human GAS6-His* (Cat#C01W).*: Biotinylated by NHS-biotin prior to testing.The ED50 of Recombinant Human GAS6-His* (Cat#C01W) is 0.04466 ug/ml.Novoprotein诚实可靠的小郎君Novo君近岸蛋白质是一家专业从事靶点蛋白、细胞因子、分子试剂和诊断原料研发生产及抗体药CRO服务的高新技术企业。公司涵盖抗体药、细胞治疗、IVD、NGS、基因编辑等多个领域；并提供差异化抗原开发-噬菌体建库-高通量候选分子筛选-人源化与亲和力成熟-快速重组表达与表征等一站式抗体药物开发服务。详询http://www.novoprotein.com.cn或致电400-600-0940。 发布于 2021-02-10 10:43肿瘤癌症免疫疗法免疫治疗​赞同 7​​添加评论​分享​喜欢​收藏​申请

艾克索·罗斯_百度百科

罗斯_百度百科 网页新闻贴吧知道网盘图片视频地图文库资讯采购百科百度首页登录注册进入词条全站搜索帮助首页秒懂百科特色百科知识专题加入百科百科团队权威合作下载百科APP个人中心艾克索·罗斯播报讨论上传视频美国摇滚乐男歌手、词曲创作人、唱片制作人收藏查看我的收藏0有用+10艾克索·罗斯（Axl Rose），1962年2月6日出生于美国，美国摇滚乐男歌手、词曲创作人、唱片制作人，硬摇滚乐队枪炮与玫瑰（Guns N' Roses）的创始成员及主唱。艾克索·罗斯在80年代后期和九十年代枪炮与玫瑰解散前大红大紫，成为世界闻名的乐队主唱。2008年，艾克索·罗斯率领重组后的枪炮与玫瑰再发大碟，回归公众视线。Axl Rose在Hit Parader评出的史上最佳金属主唱中位列十一，在滚石百大最佳歌手中位列六十四，Roadrunner五十大金属史上最佳歌手中列第四。2014年，美国音乐网站ConcertHotels以音域为标准，通过对世界知名歌手的录音室专辑评选“史上最伟大的歌手”，艾克索·罗斯以低音榜第一，高音榜第四，获得音域冠军。他的代表作有：《Don't Cry》《Welcome to the Jungle》《Sweet Child o' Mine》《November Rain》《Estranged》等等。本    名艾克索·罗斯外文名Axl Rose性    别男国    籍美国出生地Lafayette, INDIANA出生日期1962年2月6日星    座水瓶座身    高173 cm代表作品Don't Cry、November Rain、Sweet Child O' Mine、Paradise City主要成就《Roadrunner》历史最佳主唱第4名职    业歌手、词曲创作人、唱片制作人擅长乐器钢琴，键盘，吉他，架子鼓网    名Dexter喜欢的乐队U2,Queen，Led Zeppelin目录1主要作品2个人经历3家庭成员4人物生平5个人名言主要作品播报编辑Appetite for DestructionWelcome to the Jungle (Axl Rose, Slash)Nightrain (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin)Out ta Get Me (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin)Paradise City (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin, Duff McKagan)My Michelle (Axl Rose, Izzy Stradlin)Sweet Child o' Mine (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin)You're Crazy (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin)Anything Goes (Axl Rose, Izzy Stradlin, Chris Weber)Rocket Queen (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin)创作轶事：1.《Welcome to the Jungle》是Axl和Slash一起写的第一首歌。灵感来源于早年间无家可归的Axl深夜在纽约的布郎克斯区遇到一个流浪汉，这个人试图和Axl Rose搭话。他冲着Axl Rose大喊道：“You know where you are? You’re in the jungle baby, you’re gonna die!”。2.“《Nightrain》的Riff一开始是Izzy写出来的，我们不知道怎么往下编，但那个调子总是环绕在乐队成员的意识里。直到我们意识到我们共同的爱好—NIGHT TRAIN酒，当时2美元一瓶，18度的便宜福特加，没钱的时候我们都整瓶整瓶的喝那个。那天夜里我们就几个醉鬼抱着瓶NIGHT TRAIN在小巷里溜达，我不记得谁了，但是有人开始唱起了和弦部分‘I’m on the night train’，我们都一块跟着吼，然后Axl就开始即兴加上了 ‘Bottoms up!’ ‘Fill my cup!’ ‘I love that stuff’和‘I'm ready to crash and burn’。《Nightrain》这首歌太神奇了，和《Paradise City》很像，因为那首歌非常完整的体现了当时我们几个人生活和精神的现状，大家的创作灵感都非常默契的相互交织在一起。这首歌让我们大家都特兴奋，我不记得是之后的那个夜晚或者是第二天一早，《Nightrain》这首歌就成型了，Axl填写了歌词，我们稍加修饰，就这么简单。几天之后的演出上我们就开始演奏这首歌，直到现在，每次我们表演这首歌的时候我都特别兴奋，忍不住得上窜下跳，我根本控制不住那种兴奋。”（Slash）3.一次从旧金山演出回洛杉矶的小巴上。“我们都坐在租来的小巴里，喝着酒玩着木吉他。我随意的拨了几个挺酷的和弦调调，马上Izzy和Duff跟着我一块弹，我加入了几个和弦变化，一直不断的弹这几句，马上脑子里出现了一个旋律就哼了起来。这时Axl张嘴了，‘Take me down to the Paradise City’，我自己随口而出 ‘Where the grass is green And the girls are pretty’。但我觉得我编的那段挺Gay的，呵呵。 Axl又重复了第一部分，我马上喉到‘Where the girls are fat and they got big tittles. ’.但是所有乐队成员一致投票决定‘绿草’的那段更好，我投的‘大奶’一票就无效了。在回洛杉矶的车上，我们一点一点把整首歌的轮廓都敲定了。当我们远远的可以看到LA市中心的高楼远景时，歌的Riff也出来了，就在那个时刻，《Paradise City》就成了我最喜欢的枪花的歌。”（Slash）《Paradise City》是毁灭欲里唯一一首有电子合成的歌。4.《Sweet Child o' Mine》：Slash总是自己创作一些指法怪异又别扭的Riff练习。一次Slash边对Steven做鬼脸边开始弹奏一段“马戏团”般的旋律，Izzy让Slash重新弹一遍，他马上就把和弦配好了，Duff和Steven也把贝斯和鼓加上了。而Axl那晚一直都呆在楼上的卧室。他就一直在楼上听着想着，一边听一边填词，第二天下午就完成了。歌词倾诉的对象就是他当时的女朋友，后来的老婆，“Erin Everly”。乐队临时的制作人Spencer Proffer认为收尾不够戏剧化，他建议歌曲最后高潮前需要个激情的过渡段。乐队成员都同意，只是不知道怎么去完成它。这时Axl自言自语到：“Where do we go？Where do we go now？”《Sweet Child o' Mine》的最后的过渡段就这么写出来了。Duff 1988年接受杂志《Hit Parader》的采访时说：“这首歌在五分钟内就完成了，只包含了三个和弦，你知道Slash在一开始写了什么lick吗？这真好笑。因为我们想，‘这首歌是什么意思？什么都不是，只不过用来填补专辑罢了。’除了我们明智的主唱，他的声音使之如此甜蜜真诚。”5.Axl说《Rocket Queen》是写给一个女孩。她曾经打算组一个乐队，名字就叫“Rocket Queen”。她曾经在一段时间里让我觉得活着是美好的。这个女孩叫Barbi Von Grief。GN’R LiesReckless Life (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin，Chris Weber)Used To Love Her (Axl Rose, Izzy Stradlin)You're Crazy (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin)One in a Million (Axl Rose)创作轶事：《One in a Million》引起了巨大的争议，Axl因为这首歌从此附上了“种族主义者”，“歧视同性恋”的标签。以下为Axl对创作《One in a Million》的记忆与回应。《OneinAMillion》这首歌是我坐在我的朋友WestArkeen家里写的。我在他的房间里写下这首歌，当时我无聊的看着电视。那时我的吉他弹的还不算好，我只用一二弦弹奏，一次写一小段东西。我开始写的是想要离开LA的那段时间，来到LA的灰狗长途客运站。如果你没去过那里就别和我说那里的情况，也别向我提意见。我当时写这首歌就是想找点儿事做。几年前，West曾在圣诞夜被两个黑人抢劫。那天他在好莱坞大道上正站在一个乐队的前面演奏，结果就在刀尖下被抢走了78美分。过了两天，我们坐着看电视的时候——Duff、West还有两个人在那里——当时我们全都七倒八歪的喝醉了。我坐在那里，突然想到我没钱、没工作，却天天呆在West的房子里混日子，一种很强烈的负罪感涌上心头，这你能理解吧？于是我就抄起一把吉他，那时候我还只会弹一二弦。然后我毫无节制的添了一些玩笑般的词。当时我们正在看SamKinison的节目，你知道，我想我的古怪念头就是跟着那儿冒出来的。我不清楚。但是我们真的开始了创作这首歌。“百万分之一”的含义是，我们基本上都是茫茫人海中的百万分之一，我们都居住在这个地球上，都是大海中的一条小鱼。不要再胡乱干涉我和其他人的生活了。关于种族主义者的事情根本就是扯淡。我用了一个禁忌词汇(Nigger——对黑人的蔑称)。我用它就因为它是个禁忌词汇。对那些试图抢劫我的黑人我很生气，我想要侮辱的就是那些黑人。然后我就这么做了。说我是种族主义者，太荒谬了。我不明白人们对那怎么想，但我就是这样理解它的...《Oneinamillion》这首歌最重要的就是让人们对种族歧视产生思考。很多人认为我是在说整个人类的种族和地区，我没有。有关"faggots"(此处是男同性恋之意--LYL)的那段歌词是我在听过州长告诉我的故事之后写下的，他说他们逮捕了一个刚刚被释放的犯人，他是个同性恋，并且一被放出来就跑到SantaMonica的林荫道上继续他的同性恋勾当。我听到这个故事的反应是:"哦，我的天哪！"于是这句歌词就这么写进歌里了。既然我们已经有了像"警察和黑鬼"这样激进的歌词，我们现在或许应该把所有的(激进的内容)都算上，我们打算写一些敏感事件，因为当时我们开的就是伤风败俗的玩笑。我们所面对的真的是非常严重，丑陋和令人恐惧的局面，所以我们只有轻视这一切。我当时写的非常带劲。我从不无端谴责来自其他国家的人们。听众总是以为这首歌的歌词表面即为我的真实想法。他们错了。仅仅因为那些歌词写得很坦率、很简单并且很愤怒——人们就总是试图一字一句的把他们刨根究底而不是客观、自然的去理解它。最后那一小段歌词总是被忽视。有一行歌词写道：“激进分子和种族主义者，不要对我指指点点”，然后写道“我只是个来自乡下的白种男孩”。有些人却把这句话理解成了我对自己是白人的一种标榜。其实在我当时把这句话放进歌里的时候，有很多东西是没有跟着一起讲出来的。你在里面没有写道当你开始尝试混rockclub时，刚到好莱坞，然后那帮小子就开始拿你找乐：“你看起来就跟刚TMD从河里捞上来的似的。你是从印第安纳来的TMD乡巴佬？还是别的什么玩意儿？”类似的种种。而我在歌词里的意思是说：“看吧，是啊，我就只是个这么老土、这么乱七八糟的、还是来自乡下的白种男孩，我有一大堆毛病，所以对那些激进分子们，我要说，你们少对我指指点点的，赶紧滚开，去背后随便说我是你们其中的一员或其他的什么鬼东西。然后那些种族主义者们，最好也滚远点，少说什么我在你们之中，或者我怎么怎么排挤你们什么的。我为专辑封面上所写的内容道歉。虽然这并不是最理想的方式，但我已尽我所能致以我最恳切的歉意。我知道它冒犯了一些人，我向他们道歉。当然还有那些潜在的群体等等。如果说这些真的冒犯了很多人，那我想在这里解释一下我为何非要这样表达不可。这样的话语出现在每张专辑的内页上。它并不是一种标榜，而是专辑的一部分。他跟其他东西一样就那样呆在那儿——就好比那种全国通报似的。那是我自己写的，然后把它放在那里，对，是我干的，而它看来并不受欢迎。我一直有些回避那首歌。这首歌反响非常大。我认为，从艺术的真实性和我对自己想法的责任感来说，这首歌是应当存在的。这也是我至今没有把这张唱片从柜子里扔掉的原因。自由和创造是永远不该被抑制的。我知道这首歌伤害了一些人，这就算是我的错吧。我原以为公众可以接受这首歌的，但我完全错了。曾经被那些挂着手枪、举着证件的家伙们无理取闹过吗？也许你是被迫或者有人引诱你去售卖偷来的东西，而他们只是希望赶紧从你这里得到一个令他们满意的回答。去加油站或便利店的时候，是否曾被连英语还说不溜的怪异家伙当成外地客歧视过呢？但愿没有，但你是否被同性恋者骚扰过？是否被所谓的虔诚信徒们骗走过你辛苦挣来的钱？是否曾经被那些自以为是但实际心怀鬼胎的异类们挟持并诅咒过？这首普通的歌只不过是很坦率地把这些东西表达出来罢了，在此对那些可能冒犯的人们深表歉意。《GN'R lies》封面上关于《One in a Million》的话：曾经被那些挂着手枪、举着证件的家伙们无理取闹过吗？也许你是被迫或者有人引诱你去售卖偷来的东西，而他们只是希望赶紧从你这里得到一个令他们满意的回答。去加油站或便利店的时候，是否曾被连英语还说不溜的怪异家伙当成外地客歧视过呢？但愿没有，但你是否被同性恋者骚扰过？是否被所谓的虔诚信徒们骗走过你辛苦挣来的钱？是否曾经被那些自以为是但实际心怀鬼胎的异类们挟持并诅咒过？这首普通的歌只不过是很坦率地把这些东西表达出来罢了，在此对那些可能冒犯的人们深表歉意。1.Use Your Illusion IRight Next Door to Hell (Axl Rose, Izzy Stradlin, Timo Caltia)Don't Cry (Axl Rose, Izzy Stradlin)Perfect Crime (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin)Back Off Bitch (Axl Rose, Paul Tobias)November Rain (Axl Rose)The Garden (features Alice Cooper) (Axl Rose, West Arkeen, Del James)Garden of Eden (Axl Rose, Slash)Don't Damn Me (Axl Rose, Slash, Dave Lank)Bad Apples (Axl Rose, Slash, Izzy Stradlin, Duff McKagan)Dead Horse (Axl Rose)Coma (Axl Rose, Slash)Use Your Illusion IICivil War (Axl Rose, Slash, Duff McKagan)14 Years (Axl Rose, Izzy Stradlin)Yesterdays (Rose, West Arkeen, Del James, Billy McCloud)Get in the Ring (Axl Rose, Slash, Duff McKagan)Shotgun Blues (Axl Rose)Breakdown (Axl Rose)Locomotive (Axl Rose, Slash)Estranged (Axl Rose)You Could Be Mine (Axl Rose, Izzy Stradlin)Don't Cry (Alternate Lyrics) (Axl Rose, Izzy Stradlin)My World (Axl Rose)创作轶事：1.《Right Next Door to Hell》所写的并不是人们以为的是Axl的邻居（Axl曾经打过嫌他音乐声开得太大的邻居）。而是Axl写给Steven Alder的。2.1989年到1991年间可能是Axl一生之中最痛苦的几年。《Don't Cry》MV中出现的Axl的坟墓刻着“W.Axl Rose 1962-1990”。诸如那时的《Estranged》等歌可以清晰地展现了那时的Axl的绝望无助。而Axl的脾气性格也是在那几年里发生了翻天覆地的变化。1989年，Axl突然想要和乐队回到自打出生就讨厌的家乡印第安纳，在那里创作下一张专辑。最后乐队决定去芝加哥。离印第安纳不远，也方便回洛杉矶。但Axl却一个月不见踪影。终于有一天Axl出现了：“当AXL突然出现时，气氛马上改变了。虽然我们对他有种种的不满，但我们还是特别高兴他人能来所以也没人愿意去顶撞他破坏得来不易的机会。只要他参加排练，我们就开始在一起写歌，但没人知道到底他哪天来哪天不来。如果我们决定好排练在4点或6点钟开始，他就可能8点，9点钟才现身，或者根本就不来。每次他在的时候，一般他就坐在一边弹钢琴，听听我们的新作品。无论怎么说，那段时间我们还是完成了几首不错的歌曲，《Bad Apples》， 《Estranged》和《Garden of Eden》都是那时候完成的。”（Slash）这也一定程度上解释了为什么乐队会为并不怎么受欢迎的《Garden of Eden》拍摄了MTV。3.《Use Your Illusion I》和《Use Your Illusion II》中的一半歌曲只用了两天就完成了。4.“在制作毁灭欲专辑甚至更早，《November Rain》就已经写好了，但因为已经有了《Sweet Child o' Mine》，乐队大多数都同意不需要两首抒情歌曲。而且，《November Rain》的最初小样有长达18分钟。这首歌是Axl花了好几年时间才完成的。任何时候，只要有一架钢琴，Axl就总是弹那个调子。当初Tom Zutaut向AXL建议把《November Rain》保留到下一张专辑中发表时，他其实非常不情愿，这首歌对他有特殊的意义。虽然他妥协了，但这一决定困挠了他好几年。“《November Rain》的MTV拍完后，我开始陷入到一种非常糟糕的情绪里。我曾经想过要把MTV从乐队手中买下来——尽管那样会花光我所有的积蓄——然后把它锁起来，这样 就没有人会再看到它了”。（Axl）5.Axl与Izzy的友情开始于1976年。那时他们都十四岁。十四年后Axl和Izzy写了《14 years》。“Axl 打了个电话给我，说他在写一首歌，叫“14 years”。我觉得很不可思议，因为我刚好也写了一首，名字一模一样！他听了我写的，我们录了下来，然后他又把他写的唱给我听，最后我们合成了这首歌。”（Izzy）6.“《Estranged》写的是明知道了爱没有回应，却不得不面对，不得不寻找出口 。这就像是被整个世界抛离，而你却什么都做不了。因为所有你希求的和为之努力的，都注定没有结果，而你对此完全无能为力。 这首歌是关于我自身的感觉，以及和Erin婚姻的破裂——我是多么不想看到这一结果。还有那所有的友情、亲情，你知道——它们都不得不结束了。”（Axl）7.乐队发行的官方MTV制作录影带《Making Fucking Videos》共有三部分，第一部分《Don't Cry》;第二部分《November Rain》;第四部分《Estranged》。而第三部分却并未发行。有人认为第三部分是《Sweet Child o' Mine》。也有人认为应该是《Breakdown》。8.Axl特别喜欢《Coma》，但一开始他不知道怎么给它填词。他对自己填词的能力相当自豪，所以为了这首歌让他郁闷了相当长时间。直到几个月后的一晚，歌词自动的出现在了他的脑海里。9.《My World》这首歌直到专辑正式发行前，Slash等人都不知道这首歌的存在。Chinese DemocracyChinese Democracy (Axl Rose, Josh Freese)Shackler's Revenge (Axl Rose, Buckethead,Caram Costanzo, Bryan Mantia, Pete Scaturro)Better (Axl Rose, Robin Finck)Street of Dreams (Axl Rose, Tommy Stinson, Dizzy Reed)If the World (Axl Rose, Chris Pitman)There Was a Time (Axl Rose, Paul Tobias, Dizzy Reed)Catcher in the Rye (Axl Rose, Paul Tobias)Scraped (Axl Rose, Costanzo,Buckethead)Riad N' the Bedouins (Axl Rose, Tommy Stinson)Sorry (Axl Rose,Buckethead , Mantia, Scaturro)I.R.S. (Axl Rose, Tommy Stinson, Dizzy Reed)Madagascar (Axl Rose, Chris Pitman)This I Love (Axl Rose)Prostitute (Axl Rose, Paul Tobias)个人经历播报编辑住所1962-1964：Lafayette, INDIANA1964-1978：2375 N.24 St,Lafayette, INDIANA1978:与他的祖母共同生活在Lafayette, INDIANA的Columbian 公园附近1979：离开INDIANA前往St.Louis,再搭顺风车到达纽约的Bronx，几经辗转来到洛杉矶的好莱坞1979-1982：往返于洛杉矶及印第安纳达八次1982：Lafayette, INDIANA，与当时的女友Gina在一起，直到她高中毕业，此时应该住在她的祖母家1982-1983：Franklin&Whitley，Hollywood，CA(先与Gina住在一起，后和Izzy住在一起)1983：Gardner Street Stuido，Los Angeles，CA（“许多月”）1983-1984：Laurel Canyon Road（这是Chris weber父母的家，Axl住在这里直到Hollywood Rose解散）1984-1985：West Arkeen的公寓，同住在那里的还有Del James1985-1986:1114 N. Clark St.，West Hollywood，CA(Vicky Hamilton的家中)1986-1990：West Hollywood1990-至今：Laguna Canyon Estates,Malibu,CA家庭成员播报编辑年轻时期生父：William Bruse Rose, Sr.,1984年死于(被杀)芝加哥继父：L.Stephen “Beetle” Bailey母亲：Sharon E. Bailey，1996年5月28日死于癌症2017年照片兄弟：Stuary C. Bailey（同母异父）姐妹：Amy Bailey（同母异父）学校高中：Jefferson (1801 S 18th St.)初中：Sunntside（2500 Cason St.）人物生平播报编辑童年1962年2月6日， Rose出生在印第安纳州拉斐特一个虔诚的基督教家庭中。Axl和他的兄弟姐妹度过了一个不幸福的童年：他的继父有着不幸福的童年，所以有着极强的控制欲，于是时常虐待，毒打他们。而在母亲那里，他也得不到一丝的关爱：“当我还是一个孩子时，妈妈就讨厌我，她亲眼看着我被继父殴打，大多数时间她就站在那里，除非我被打得太惨，她才会跑过来抱住我。‘She wasn't there for me'”。“我不允许我变成男人，因为男人是魔鬼，我不想变成父亲那样”。极度不快乐的童年压力下，Bill长成了一个害羞的，驼着双肩，带眼镜的男孩儿，有着几乎永久性的皱眉和不与陌生人眼睛接触的习惯。即使在学校与其他孩子一起的时候，Bill也总是独来独往。多年后被问到儿时最美好的记忆，Axl回答，“你是说好时光吗？Wow！我想应该是我们三个小孩玩耍，和继父相处无事，摔跤什么的，从日常生活中解放出来，像孩子一样的简单快乐。”但好时光是不常有的，据他讲，继父每次总是把它破坏掉。在《Metallix》杂志上Axl回忆，继父有很多家庭录像，其中的一段被用在1991年的单曲《Live And Let Die》音乐录影带中。“在开头我用了一段录像，那是我3，4岁的时候，我从门口进来拿着一把玩具枪，正好被继父录了下来。”继父给与的唯一正面的影响或许应该是对音乐的兴趣，这种才能他很早就表现出来了。五岁时，他加入了教堂唱诗班。后来，他和Amy，Stuart组成Bailey三人合唱组，同时开始学习钢琴。但让继父讨厌的是，小Bill对流行歌曲的兴趣。妈妈曾偷偷塞给他一个微小的口袋型收音机。三年级时，他就能站在小朋友们前唱猫王了。Axl和Aerosmith主唱Steven Tyler与同龄的美国孩子一样，Bill对摇滚乐队Aerosmith，Kiss等非常喜爱。但因为他对钢琴的钟爱，Bill最喜欢的歌手往往是那些音乐上成就更高的，或受古典影响的：Elton John，Queen，Todd Rundgren，和Electric Light Orchestra。“我是个老ELO迷，”他说，“我爱听早期的ELO—《Out Of The Blue 》那阶段的。小时候我去看过他们演出。我很尊重Jeff Lynne（ELO主唱）的才能，但《Out Of The Blue》这张唱片实在太棒了。”他补充到，后期Guns歌曲比如说史诗般的《November Rain》，和它复杂的管弦乐编排，据Axl讲是从儿童时期就开始创作的，是他自己试图模仿ELO七十年代的音乐的尝试。然后他开始排列Jeff Lynne最让他欣赏的地方。“嗯，第一，他充满活力。其二，他是个多面手。三，他对各种乐器的熟悉。四，他对各种不同风格音乐的熟悉。五，他的歌都是个人创作。六，他也是制作人。”他停了一下，点燃香烟，轻叹着摇了摇头，“这些需要很多注意力，和能量才能做到。”他也讲了希望Jeff Lynne能监制乐队的一些歌曲，但至今愿望没能实现。总之，很明显，我点评道，“Axl对音乐的了解远比一般的重金属歌手多”。“这他妈的还像句话。”他笑倒。Axl 童年时Axl儿童时期最喜爱的三首歌：第一首是Led Zeppelin的《D’Yer Maker》，来自他们《Houses of the Holy》专辑。“上小学时，我常写下一些新歌的名字，像是《Spiders and Snakes》（Terry Jacks）。后来我听到《D’Yer Maker》，我不停的取笑这个歌名，还告诉大家我在收音机上听到的这首怪歌。直到下午，我坐在角落拿着小收音机，迫不及待的等待着它再次出现。我是说，我必须得听到它。当时就是，我生平第一次‘必须要听到这首歌’的时刻。它不停在我脑海里转，而我必须听到它。”正是他晚发现的Led Zeppelin音乐，他说，“让我走上了硬摇之路。”Axl当时只有11岁。“听到后我就上瘾了，在那儿以后我成为Led Zeppelin铁杆儿歌迷。这首歌让我大开眼界，我问自己他是怎么写出来的？他当时的感受是什么？我意思是，我周围的环境气氛是宗教严厉控制下的死气沉沉，而歌词表达的则是完全不一样的一种令人羡慕，很酷的生活。所以我一直想知道，他是怎样创造出来这样一首歌的，你懂吗？”第二首当时对他影响最大的歌曲，他讲到，就是Elton John在1973年发行的双碟《Goodbye Yellow Brick Road》中的 《Benny And The Jets》。Axl说到他也是Elton John的歌词作者Bernie Taupin的仰慕者，其崇拜程度，让他曾一度想采访Taupin是怎样写歌词的。过去他向一些杂志的编辑发出过这个请求，但无人答应，想象一下，今天会有多少编辑咬掉手指头都不愿意放过这个机会。有趣的是，被问起对年轻的Guns主唱的歌词，Taupin礼貌的回答他很“欣赏，”特别是那首《Sweet Child O’Mine》。”Axl和他的偶像Elton“Elton John是最牛的！”Axl咧嘴一笑，“在用钢琴做摇滚乐上没人比他更牛。我是说，你怎可能告诉我《Saturday Night’s Alright For Fighting》，《Grow Some Funk Of Your Own》，《Ballad Of A Well-Known Gun》, 《Somebody Save My Life Tonight》 这些类歌不是重量级音乐？不能够！这帮人在，72到75年间，创作了七张美国排行榜第一名的唱片。Bernie Taupin当时就25岁，自己创作，写整个专辑只花了2个钟头！还没提他的用词与文学造诣。”Axl赞叹地晃着头。“他在摇滚与古典音乐之间选择了前者也很神奇，将多种不同风格混在一起，真让人惊叹！《Benny And The Jets》整个的气氛和录制方式，勾起我对舞台的渴望。因为它在我想象中描绘出了音乐会，舞台，和现场的声音。Elton John的声音太棒了，钢琴独奏也无人能及。整个专辑都是同样的完美。当拿到钢琴谱子试图学习这首歌时，我发现这首歌有着世界上最怪的指法和音。你懂吗？就好像，他是怎么样想出来那个五音阶联奏，开头那段的Bomp-Bomp-Bomp？并不只是大调，它包括很多奇怪的和音。他独特的演奏/创作方式是非他人能比的。”Axl最后一个选择是颇让人意外的《I’m Not In Love》，10cc在1974年英美排行榜拿下头名的单曲。“对我来说，这首歌和Derek and the Dominos的《Layla》，还有Metallica的《Fade To Black》一样难以取舍。虽然看上去有点儿怪，但这些是我目前为止最喜欢的三首歌。因为你在问我小时候的爱好，《Layla》是我成年后才听到的，所以它不能算。”对10cc的痴迷，他解释到，是儿时上钢琴课路上的一间杂货店开始的。“那是个保守的地方，除了卖酒的角落，只有21岁以上的人才许可入内。里头还有花花公子那类杂志，所以我喜欢早去，在里面打发几个钟头的时间偷看杂志。其中我对《OUI 》杂志最感兴趣，那照片才叫技术。当时我正处在对女人开始有感觉的阶段，学校的女孩儿们，太无聊了，杂志上的女人才叫女人呢！”“好，言归正传，《I’m Not In Love》总是在那间店播放。是关于一个恋爱中的家伙，却不想谈恋爱，不想负责任，好像是这样。他的自我矛盾在整张唱片中贯穿到底，但听上去很酷。他在开头轻声唱，‘I keep your picture…on the wall…It hides a nasty stain…that’s lying there… ’他停了一下，看看脚下。这个，很随意，非常酷。后来当我每次遇上重大紧张的事情，像要与人会面，在开车的时候收音机上总会放这首歌！它真的在和我的生活玩游戏，哥们儿。”Axl 和Izzy十四岁时，Axl遇见了Izzy。他和他的朋友们：Izzy，Paul Tobias，Dave Lank组建了A.X.L.乐队。名字来自于他的滑板上的轮轴。“当我在学校时，他们都在谈论要有理想，‘对，没错，我就要这样’，‘我就要那样’所有人不停地讨好老师希望得到好成绩。而我呢，‘我想要加入乐队做出伟大的作品’，我最终因为这不现实的‘理想’得到了个‘F’ ”。Bailey已死挫折和痛苦像绷带中渗出的血，寻找通道喷泻出来。十六岁那年，旷课太多的他决定停止学业。“学校的诸多考试，我总是名列前茅。学校对我已经没有帮助。读书，唱歌，画画那些东西已不能引起我的兴趣。最后我不去上学了，开始在家里画画，读书。基本上，我在自学一些我认为有用的东西。”17岁时，Axl的父亲变成了他的继父：他的生父是一个叫做William Rose的人，William在他2岁的时候抛弃了Rose和他的家庭：“我是William Rose的儿子，因为William Rose是个混蛋。”William Rose 1984年被发现死在芝加哥。Axl20岁的监狱照，拍摄于1982年愤怒，无助让Axl开始变得紧张，不安。他开始以各种各样的反叛行为来抵触社会，“因为我不相信一切”。在经过一大摊子官司后，Axl决定离开这里。Axl来到了 St.Louis，Axl和其他人挤在旅馆的一间屋子里。Axl从睡梦中醒过来时一个男人正在试图侵犯他。离开St.Louis，他来到了纽约的Bronx，无处安身的他睡在公园的长椅上。一个黑人走过来对他说：“你以为你在哪里？你在丛林中，你就要完了!”(You konw where you are? You’re in the jungle baby, you’re gonna die!)之后落魄的Axl回到印第安纳。Axl再次动身，他想要去洛杉矶找Izzy。他在洛杉矶找Izzy找了两天却一无所获。找到Izzy后，Axl频繁往返于洛杉矶和印第安纳。1982年12月19日，Gina高中毕业，两人开着Gina的车回到洛杉矶。Axl很爱Gina，但分手告终。当Gina搬走后，Izzy搬了进来。“在印第安纳州时，他们说我是朋克——一个朋克歌手。当我来到洛杉矶时，这里的朋克说我是嬉皮。他们不愿意和我在一起。我依然记得我站在Troubadour的门前，站了两年。甚至没有人愿意和我说话。我想要找到一个朋克乐队，却没有。为什么？因为他们说我的声音太像Robert Plant”。Roseaxl八十年代照片Axl不久就懂得了这里的生存之道：你没有“正确”的打扮，是不可能在俱乐部演出的。Axl讨厌华丽的打扮，但他还是将头发打扮得花里胡哨，这其中也有一部分原因是因为Axl对Hanoi Rocks的迷恋。在好莱坞，Axl又有了一只叫做AXL的乐队。当时的Axl还叫Bill，是当时的乐队成员Steve Darrow让Bill变成Axl的：“在我和Izzy的乐队叫做Rose之前，我们的乐队叫做AXL,这又是在我叫Axl之前。当时Steve Darrow对我说：‘你吃，你睡，你走道都像Axl，为什么你不就叫Axl？’然后我说：‘bitchin'，就这么办。’”之后乐队改名“Rose”Guns N' RosesAxl 在洛杉矶的第一支乐队叫Rapidfire,（2013年乐队前吉他手Kevin Lawrence把乐队的第一支小样《Ready To Rumble》上传到了youtube）1984年Rose建立，随后改名Hollywood Rose。1984年5月Slash与Steven Adler短暂加入Hollywood Rose。1984年6月16日Axl与Slash第一次同台演出。1984年10月Axl加入L.A. Guns。1985年的1月Axl回到Hollywood Rose。随后L.A. Guns的Tracii Guns、Rob Gardner、Ole Beich与Hollywood Rose的Axl、Izzy组成了Guns N' Roses。（名字是由L.A. Guns 与Hollywood Rose去除地名后合并而成，但如果说名字只是单纯的合并，那为什么不是L.A.Rose？这道理谁都能想得通）。艾克索·罗斯1985年3月26日，是Axl以“Guns N' Roses主唱”名义的第一场演出。《Don't Cry》也是Axl在Guns N' Roses乐队里写的第一首歌。随后Ole Beich被Duff取代，之后Tracii Guns，Rob Gardner退出乐队，Slash与Steven Adler加入乐队。1985年6月6日,在当初那个无人搭理的Troubadour里,“Guns N' Roses”经典阵容举行了第一场演出。“Guns is my life, not someone else's.”Axl直到今天，Axl依然没有妻子，没有家庭，没有孩子。爱情Axl和GinaAxl的生命中，我们知道的，第一个重要的女孩是Gina Slier。她还在上高中时就开始了与Axl的爱情。当时她17岁，Axl20岁。他们的第一次邂逅仿佛是电影情节：在Gina17岁的生日派对中，出现了一个穿着雨衣，戴着墨镜的陌生男孩，他是为了躲避警察的追捕而混在这里。后来Axl前往好莱坞，曾往返于印第安纳州与洛杉矶八次。Gina高中毕业后，与Axl共同来到了洛杉矶。在洛杉矶时，他们写诗，听歌。分手后，1985年，Gina曾回到洛杉矶看望Axl。《Shadow of Your Love》，《Back Off Bitch》 以及《Don‘t Cry》是献给她的。她的采访刊登在在1991年9月的《Spin》杂志中，谈及《Civil war》，她说：这是Axl和GNR心中善良的那一面。其他女友：Michelle Young(1984-1985)，《My Michelle》是写给她的，她出现在《Welcome to the Jungle》MV中的开头处。她曾说她心中最美好的一幕是Axl在钢琴前弹奏《November Rain》时;Jennifer Driver(1993-1994)，出现在《Since I Don'T Have You》MV中;Lindi Hingston(1994-2004)是一位南非的模特；Diane O’ Connor（2004-2006.5.18）Kat Mack（2006.7.5-2006.10）Sasha Volkova(2006.10.23-?) 纽约模特妻子和未婚妻艾克索·罗斯Erin Invicta Everly，出生于1965年11月8日。她是Axl唯一的妻子。《Sweet Child O' Mine》 《November Rain》是献给她的。她在《Sweet Child O' Mine》和《It's So Easy》的MV中出现。不过GNR官网中的《It's So Easy》的MV将Erin的镜头全部删减。Axl和Erin自86年开始便生活在一起。据Erin自称，Axl“求”婚时，当天凌晨4点，axl到她家来威胁说不结婚就自杀。1990年4月28日两人驱车去拉斯韦加斯举行了一个简短的婚礼。婚后不到一个月，axl就申请离婚，但后来又改变了主意。同年，Erin怀孕,不幸的是在1990年10月30日流产。这深深的伤害了Axl，其实Axl非常想要一个孩子。Axl再次想要自杀，Erin夺过了他手里的枪。这一场景就是《Don't Cry》MV中开头的那一幕。90年底，两人友好分手，91年1月，Axl与Erin正式离婚。.两年后，Axl曾说:“当我每次回忆起我们是如何伤害对方的时候我都止不住的哭。”1994年，Erin突然对axl提起几百万美元的诉讼，声称家庭暴力。并在axl与女友Stephanie互相指责对方滥用暴力的官司出庭。后来，双方达成庭外和解。98年，Erin生了儿子，与一个家境小康的亚特兰大男人结婚，后远离公众视线安静生活在亚特兰大。在2011年时曾去观看枪花在亚特兰大的现场演出。Axl和StephanieStephanie Seymour，出生于1968年7月23日。她曾与Axl订婚。1989年，Stephanie与摇滚音乐家Tommy Andrew结婚，两人育有一个儿子Dylan(在Estranged MV和AXL一起玩儿的那个)。但是Stephanie又和Warren Beatty私通，这导致了她和Tommy婚姻的结束。离婚后和Warren Beatty约会的时候，Stephanie遇到了Axl，她立马抛弃了Warren，和Axl开始了充满激情却又磕磕碰碰的爱情。随后，Stephanie连续在GNR的MV《November rain》和《don't cry》中担纲女主角。后来AXL与Stephanie订婚，但是在共同生活了2年之后，两人痛苦的分手了。这两个人的那笔烂事儿就不说了，不过这女人够厉害的，叫上了当时axl生活困难的前妻Erin一起跟AXL打官司要钱.....94年Stephanie嫁给了百万富翁，出版商Peter Brant，两人生有2个儿子。琐事1986年与Geffen唱片签约后，正式将起名字改为W.Axl.Rose，axl with a axle关于W.Axl.Rose这个名字的来源：Axl与izzy的第一支乐队的名字就是AXL.，名字的来源可能是滑板（滑板的轴英文为Axle）后来Axl与Izzy在洛杉矶的乐队还是叫AXL。“在我和Izzy的乐队叫做Rose之前，我们的乐队叫做AXL,这又是在我叫Axl之前。当时Steve Darrow对我说：‘你吃，你睡，你走路都像Axl，为什么你不就叫Axl？’然后我说：‘bitchin'，就这么办。”在1999年《Live Era: '87－'93》发行前，Axl曾通过中间人与Duff、Slash讨论发行事宜。16岁时曾因不剪头发被撵出家门。他在《Dead Horse》中弹奏原声吉他部分，在《Shotgun Blues》中弹奏节奏吉他。Axl在1984年时边玩乐队边为一家音像店Tower Video打工，他竟然成为了这家店的经理。"介绍" Elton John 进入摇滚名人堂（Rock and Roll Hall of Fame）在《Estranged》 MTV中出现的屋子是现实中Axl的住处。Axl最喜欢的动物是海豚。Axl1987年曾说：“在洛杉矶这近十年里，我们是唯一的一支纯粹的摇滚乐队”在歌迷中如雷贯耳的Axl的“管家”Elizabeth "Beta" Lebeis，是在九十年代初期开始担任Axl的助理，她是巴西人，Axl很疼爱她的女儿和两个儿子，并出钱让他们上大学。Axl曾出现在Hanoi Rocks的MV 《Dead Jail，or RNR》中。Axl曾在Gilby Clarke 的个人专辑《Pawn shop Guitars》为“Dead Flowers”弹奏钢琴并献唱;他也在老鹰乐队的Don Henley的一张专辑献唱。“一次我一早出去上班了，Axl没工作就在我家呆着。我回了家发现他不见了，我妈告诉我他白天躺在奶奶的沙发上睡觉，奶奶没有地方坐，就把他叫起来，结果他居然对奶奶爆粗口然后就走了。我后来在大街上找到了他，晚上我们开着我妈的车。我用了最不严厉的口吻试探性的跟他讲他应该向我奶奶道歉，这个家伙一句话也不说突然就从行驶中的车里跳了出去，那时的车速有差不多50公里，吓了我一跳。这家伙和别人太不一样了，从那次以后我就认识到，和Axl打交道和与别人完全不一样。”（Slash）在芝加哥一个酒吧喝酒时，Axl曾因为一个商人说他长得像Bon Jovi而大打出手。Axl在拍摄《November rain》曾一天不见踪影。整个乐队，工作人员，300多演员，两架直升机等各种设备，“等”了他一天。结果他是因为看牙医而耽误了时间。Axl为Everly写了《Sweet Child O' Mine》。他说：“Everly是唯一一个人，能让我写出一首欢快的情歌”。《This I love》是在1990年就已经写好了。Axl的脚踝非常脆弱，在每场演出前都会由专业人员进行处理。ROSE具有双重人格，脾气暴躁。但看一看下面的话，也许你会对ROSE有更深了解“自从我们出版《Appetite For Destruction》之后，我看到许多乐队出版了2-4张专辑，可谁会在乎呢？他们出专辑，开演唱会，成为这段时间的明星，这一切都是唱片公司捧起来的罢了。但我们不希望这样，我们不想为了当大明星而胡编乱造，我们的作品是精心构思出来的。”很难想象AXL这个玩世不恭的坏小子能够作出象《November Rain》这样气势磅礴的曲子，《Estranged》这样动情的感觉。个人名言播报编辑I’m very sensitive and emotional and things upset me and make me fell like not functioning or dealing with people.Life sucks, but in a beautiful kind of way.I used to use the Internet a lot, but I got tired of reading all the garbage on there about me. The Internet is just a huge garbage can.Whatever happened to sex , drugs, and rockn’ roll? Now all we have is AIDS, crack, and techno.My Favorite cartoon characters are Metallica and Slash.I pretty much follow my own internal clock,and I perform better late at night. Nothing seems to work out for me until later at night. And it’s our show. I don’t want to make people sit around and wait…it drives me nuts. That hour-and-a-half or two-hour time period that I’m late onstage is living hell, because I’m wishing there was any way on earth I could get out where I am and knowing I’m not going to be able to make it/ I’m late to everything. I’ve always wanted to have it written in my will that whenI die, the coffin shows up a half-hour late and says on the side, like in gold,-SORRY I’M LATEGenerally,if I’m late I’m suicidalI guess I like who I am now. I’d just like to have a little more internal peace. I’m sure everybody would.Well, as you can see, being a fucking psycho basket-case like me does have it’s advantage.They (the fans) don’t like when I let them know they don’t own me. Sometimes I don’t even own myself.This tour, I just hope I don’t die.Wake up…time to die.At times I enjoy writing and at others time I just hate it because it’s definitely having to go back and experience somepain and express what really fell.People talk about how wrong it was doing drugs. Maybe they were the only tools I could find then.It’s hard to go off and have a thrashing time when you have to deal with these responsibilities.In some way I hate the way I was raised…the lack of supporting anything I was into or good at . But in a way, I can’t hate it because it gave me this sense of drive…this mission to do something with my life.A lot of people hold their anger back for a few days, I just explode right away.If I didn’t care about the fans, I’d come out and do a shitty show. I’d come out and tell them to fuck off. I’d sit down,sing the songs off key, and just not care. But I do care, and I also care too much about myself to do that.I discovered I scream the same way whether I’m about to be devoured by a Great White or if a piece of seaweed touches myfoot.We take it for granted we know the whole story - We judge a book by its cover and read what we want between selected lines.I haven't spoken to Slash in ten years. I love the guy, I always wanted everyone to know how great he was, but... I was just talking to Izzy the other day though.I like to be real private; you don't always want everyone around you - even when they like you.How did I get so fucking important？！新手上路成长任务编辑入门编辑规则本人编辑我有疑问内容质疑在线客服官方贴吧意见反馈投诉建议举报不良信息未通过词条申诉投诉侵权信息封禁查询与解封©2024 Baidu 使用百度前必读 | 百科协议 | 隐私政策 | 百度百科合作平台 | 京ICP证030173号 京公网安备110000020000

新冠药物研发新利器——AXL - 知乎

新冠药物研发新利器——AXL - 知乎切换模式写文章登录/注册新冠药物研发新利器——AXLAtaGenix普健生物​已认证账号AXL是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，AXL及其配体GAS6在许多恶性肿瘤中均高表达，AXL与GAS6结合后，能激活多条通路，并参与肿瘤发生的多个过程，包括调节肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、侵袭以及增强血管生成等。近年来，AXL作为药物靶点被广泛关注，针对AXL的抑制剂主要包括小分子抑制剂和单克隆抗体药物等，靶向AXL的抗体药物至今仍处于初级阶段，目前在研较火热的有Tilvestamab和Enapotamab等，其中Tilvestamab是一种靶向AXL的抗体药物，对AXL胞外的IgG1结构有很高的亲和力，抑制AXL与其配体GAS6的结合，干扰两者作用从而导致受体内化和降解，实验证明Tilvestamab可减少细胞的迁移和侵袭。最近的一项慢性非人灵长类动物给药实验中，针对其药物剂量范围在药物动力学方面取得一些有效数据，已开展一期临床实验。另一知名药物为Enapotamab，它是一种抗AXL人IgG1和单甲基auristatin E的ADC型抗体药物，在包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性，但其临床安全性还需进一步研究。在2020年11月25日，丹麦生物技术公司宣布将终止其靶向AXL受体激酶ADC药物Enapotamab vedotin的临床开发，在已披露的报道中，疗效与剂量和生物标记均没有达到继续开发的概念验证标准。故而临床上针对此药物的研发仍然有很长的路要走，若能开发出更多针对AXL靶点的特异性抗体药物，必将会为肿瘤防治工作提供更多的选择。普健生物作为武汉国家生物产业基地指定的光谷抗体发现与筛选公共服务平台，着眼于高品质药物靶点蛋白及抗体开发，助力新冠相关抗体新药研发：*上述产品仅用于科研新冠病毒自发现以来，解析其结构及致病机制一直是广大科学家们注重的焦点。早日的研究发现新冠病毒是通过S蛋白与宿主受体蛋白ACE2结合，从而介导膜融合造成病毒入侵。ACE2主要在人类的肾脏及消化系统表达，但仅在约千分之一的肺细胞和千分之二的气管细胞中表达，如此低的ACE2表达量难以支持新冠病毒在人群的高传染性，因此研究团队猜测新冠病毒在人类呼吸系统中可能存在其他重要受体。2021年1月，西湖大学李旭、黄晶课题组与复旦大学陆路课题组联合研究最新发现，AXL蛋白可以不依赖于ACE2蛋白，而是通过结合新冠病毒S蛋白的N端NTD区域介导新冠病毒的感染。此研究成果发表在《Cell Research》杂志上，引起了广泛关注。在这项研究中，团队结合了蛋白组学及生物信息学等手段，构建了新冠病毒S蛋白在人类肺上皮细胞中的蛋白互作网络，鉴定出AXL蛋白可能为肺及气管上皮细胞中的潜在受体。通过在肺上皮细胞敲除及过表达AXL蛋白，结果显示过表达时可以促进新冠病毒的入侵，敲除则反之；同时，在新冠患者的相关临床数据也表明AXL蛋白表达水平与重症感染高度存在密切相关。使用AXL蛋白可以有效拮抗新冠病毒对肺部细胞的感染，目前基于AXL蛋白设计的相关抗体药物可成为新冠病毒感染的临床干预的一个新突破口。加上近期在英国、南非以及巴西等地发现的可引起逃逸抗体或疫苗的病毒突变，鉴定出多个在S蛋白上AXL结合区域NTD缺失的变异，这些突变是否会影响新冠病毒的入侵还需更多的研究证明。新冠与受体AXL结合示意图（图源http://researchgate.net）新冠病毒至今依旧肆虐全球，危害着人们的健康。关于新冠抗体药物的研发进程还在持续推进，AXL蛋白作为新的受体给新冠抗体药物研发带来新的机遇，但新冠病毒的不定突变，也势必是抗体药物研发途中又一道挑战。普健生物为助力新冠病毒抗体药物的研发，可提供高质量NTD蛋白和抗体以及多种新冠突变蛋白*上述产品仅用于科研普健目前的NTD抗体通过天然纳米抗体库筛选获得纳米抗体(nanobody,Nb)， 即重链单域抗体VHH (variable domain of heavy chain of heavy-chainantibody) ，该类抗体只包含一个重链可变区（VHH）和CH2，CH3区，相比于其他抗体，轻链天然缺失。纳米抗体晶体直径2.5nm，长4nm，是自然存在的可以和抗原结合的最小片段。纳米抗体只有一个结构域，没有传统抗体的Fc段，从而避免了Fc段引起的补体反应，因此具有一些独特的作用。纳米抗体能用于构建多种不同类型的分子结构，中和细胞因子及某些可溶性蛋白，作为细胞内抗体，还可特异性识别、中和病毒及其它致病微生物的特殊结构蛋白，以协助宿主抗感染免疫防御；还可以构建成双功能抗体或双特异性抗体进行疾病的靶向治疗，在医学诊断和治疗上实用性较高。优质的纳米抗体库是筛选到优质纳米抗体的前提与保障，普健生物具有近千亿级别的天然纳米抗体库，可针对不同的需求筛选出稳定性强、特异性好的纳米抗体。普健优势1、普健生物具有近千亿级别的天然纳米抗体库，可提供天然纳米抗体快速筛选服务，最快在2-3周内完成针对各类靶蛋白的特异性纳米抗体快速筛选，亲和力达到10-9M级别。a.样本丰富：源自百余只不同种类的驼类样本--羊驼（Alpaca）、骆驼（Camel）、美洲驼（Llama），提供更高的抗体多样性。b.库容量大：总库容近1011cfu,未来将优化到超千亿级别。c.超高品质：插入正确率100%，序列正确率97%，随机选取200个克隆测序，均无重复序列。2、特定靶点的纳米抗体定制服务普健生物可以提供针对特定靶点的特异性纳米抗体定制服务，包括抗原检测，羊驼免疫，采血，效价检测，纳米抗体噬菌体库构建及淘选，特异性高亲和力纳米抗体筛选，表达，检测一条龙服务。亲和力可以达到10-8~10-10M级别。参考文献[1] Shuai Wang, AXL is a candidate receptor for SARS-CoV-2 that promotes infection of pulmonary and bronchial epithelial cells. Cell Res. 2021 Jan 8;1-15.[2] Xiangyang Chi, A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2. Science. 2020 Aug 7;369(6504):650-655.[3] Kevin R. McCarthy, Natural deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. bioRxiv.2020 Nov [4] M. Blø1, L. Hodneland Nilsson1，Tilvestamab, a novel clinical stage humanized anti-AXL functionblocking antibody.European Journal of Cancer.138S2 (2020) S1–S62发布于 2021-02-03 09:39单克隆抗体肿瘤临床试验​赞同 5​​添加评论​分享​喜欢​收藏​申请

3款AXL ADC接连失利！AXL靶点是否值得继续研发？|肿瘤_新浪财经_新浪网

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3款AXL ADC接连失利！AXL靶点是否值得继续研发？

3款AXL ADC接连失利！AXL靶点是否值得继续研发？

2023年08月22日 19:08

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转自：一度医药2023年1月，BioAtla公布了AXL ADC新药BA-3011的最新临床数据后，股价大跌46%。早在2020年，已有两款靶向AXL的ADC药物宣布终止临床试验，其分别是Genmab开发的Enapotamab vedotin 和ADC Therapeutics开发的 ADCT-601。到目前为止，三款AXL ADC的接连失利，引发了行业对于AXL靶点是否适合用于ADC药物研发的思考。AXL靶点AXL是受体酪氨酸激酶TAM的家族成员之一，该家族成员还包括Mer和Tyro-3。TAM家族的蛋白成员主要由胞外段、跨膜区和胞内段组成。其中胞内段具有激酶活性，可参与正常细胞及肿瘤细胞多种信号的传递。AXL及其主要配体GAS6在许多恶性肿瘤中均存在高表达，GAS6诱导AXL二聚化后，AXL受体胞内发生自身磷酸化，激活AXL受体自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信号转导，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促进肿瘤细胞存活、增殖、迁移、侵袭、血管生成和免疫逃避等。AXL 结构和细胞生物学功能图源：Targeting AXL in NSCLCGas6/Axl信号通路不仅在肿瘤发生、进展以及转移中起到关键作用，同时也介导肿瘤的耐药以及免疫逃逸，使得该通路成为最有潜力的下一代肿瘤治疗靶点之一。目前基于Gas6/Axl开发的靶向治疗药物包括小分子抑制剂、AXL的核酸适配体、靶向AXL的抗体偶联药物(ADC)以及Gas6/Axl-Fc融合蛋白。AXL小分子激酶抑制剂已进入到临床阶段，AXL治疗性抗体的研究仍然处于临床前的阶段。靶向AXL ADC研究现状Enapotamab vedotinEnapotamab vedotin，一种抗AXL人IgG1抗体和微管类抑制剂MMAE偶联的ADC药物，DAR值为4。临床前研究证实，Enapotamab vedotin 在NSCLC模型中显示出有效的的抗肿瘤活性，并且其响应率与AXL的表达水平相关。在Ⅰ期临床试验中，纳入的26 名晚期难治性 NSCLC 患者，结果显示 ORR 为 19%，DCR 为 50%。12 名患者发生了 ≥ 3 级治疗相关 AE，最常见的是胃肠道症状。2020年11月25日，丹麦生物技术公司Genmab宣布终止enapotamab vedotin的临床开发。Enapotamab vedotin临床前数据（图源：Enapotamab vedotin, an AXL-specific antibody-drug conjugate, shows preclinical antitumor activity in non-small cell lung cancer）ADCT-601ADCT-601是一款靶向AXL的ADC药物，针对AXL人源化单克隆抗体通过ASN297位进行糖基化定点偶联与PBD二聚体细胞毒素结合发挥作用。在临床前试验中，ADCT-601 在不同的肿瘤异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤效果。2019年ESMO会议上，ADC Therapeutics公布了ADCT-601 I期初步临床结果：安全性方面，13名患者接受了50‒150 µg/kg Q3W治疗，1名接受100 µg/kg 治疗的患者出现3级血尿的剂量限制性毒性，另外报告了3例死亡，均因疾病进展。有效性方面，无部分缓解（PR）和全部缓解（CR）。ADC Therapeutics已于2020年末宣布ADCT-601临床试验中止。ADCT-601动物模型中抗肿瘤活性（图源：Preclinical Development of ADCT-601, a Novel Pyrrolobenzodiazepine Dimer-based Antibody–drug Conjugate Targeting AXL-expressing Cancers）BA-3011BA-3011(CAB-AXL-ADC)是BioAtla公司开发的新型肿瘤微环境条件性激活的AXL受体靶向抗体偶联药物。其抗体部分通过条件性激活技术(conditionally active biologics,CAB)改造后，能选择性靶向于肿瘤组织的AXL受体，连接微观抑制剂类药物MMAE，DAR值为4。BioAtla在今年1月公布的最新临床数据显示，NSCLC二期临床中期分析中，BA3011单药治疗10例患者中4例响应，ORR为40%；其中9例为PD-1耐药的后线治疗，4例响应，ORR为44%。BA3011+Opdivo联合治疗的8例患者中，仅1例PR，ORR为13%。受此消息影响，BioAtla股价大跌46%。图源：globenewswireAXL ADC药物研发的挑战ADC赛道内卷严重，主要是热门靶点竞争激烈。当前药企对ADC药物的布局主要集中HER2、 EGFR、TROP2和CLDN18.2 等一些研究相对成熟的靶点，一些企业寻求“破局”之法，开发针对新靶点/无可成药性靶点的ADC药物。创新靶点ADC药物的开发，如果新靶点有临床的POC（proof of concept），那该靶点在临床上开发的难度会减小很多。AXL靶点ADC的研发者寥寥无几，目前针对AXL靶点的研究主要集中在小分子激酶抑制剂，如BGB324等，已进入到临床阶段，AXL治疗性抗体的研究仍然处于早期阶段，所以ADC药物研发的难度和风险可想而知。AXL在单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、小脑、心脏、骨骼肌、肝脏和肾脏等细胞及器官中都有广泛表达；在非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症中高表达。ADC药物在靶向高度肿瘤特异受体才有优势，AXL在正常组织中广泛表达，以其为靶点设计成ADC药物，很可能造成在靶毒性，降低治疗窗口。所以，AXL ADC抗体部分的设计至关重要，抗体对肿瘤组织的靶抗原一定要具有高度的选择性。BioAtla开发的BA3011抗体部分通过条件性激活技术(conditionally active biologics,CAB)改造，在独特的癌症微环境中与癌细胞而非正常组织上的靶抗原结合，但是其临床研究并未达到疗效。目前为止，所有的前抗体技术都没有真正完成临床概念验证，虽然安全性得到改善，但疗效也打了折扣。其次，从payload的选择上来看，三款AXL ADC的使用的都是毒性较强的微管类抑制剂MMAE和DNA损伤剂PBD。尤其是PBD，相对于传统细胞毒性药物（MMAE或DM1）的效力高约50-100倍。Genmab 和ADC Therapeutics由于毒性原因终止AXL ADC开发，或许与其高效的payload密切相关。目前经过POC验证的Payload并不多，通过靶点选择适应症，同样，根据适应症选择合适的payload也是值得深入探究的。新药研发风险高，特别是想要做First in class，更是九死一生。探路者的失败并不代表此路不通。山重水复疑无路，柳暗花明又一村，后来者应该做的是总结前人的经验，深究机制，优化技术。“风浪越大鱼越贵”，AXL ADC前景究竟如何，还需要更多的数据支持。向下滑动查看全文：参考资料：1. Zaman Aubhishek,Bivona Trever G,Targeting AXL in NSCLC.[J] .Lung Cancer (Auckl), 2021, 12: 67-79.2. Koopman Louise A,Terp Mikkel G,Zom Gijs G et al. Enapotamab vedotin, an AXL-specific antibody-drug conjugate, shows preclinical antitumor activity in non-small cell lung cancer.[J] .JCI Insight, 2019, 4: undefined.3. Zammarchi Francesca,Havenith Karin Eg,Chivers Simon et al. Preclinical Development of ADCT-601, a Novel Pyrrolobenzodiazepine Dimer-based Antibody-drug Conjugate Targeting AXL-expressing Cancers.[J] .Mol Cancer Ther, 2022, 21: 582-593.作者：大猫不吃鱼主编：小宝

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Scania AXL

全自动概念卡车

了解我们自动驾驶家族的最新成员：Scania AXL，这是一款完全自动驾驶的概念卡车，没有驾驶室。

 

在重型自动驾驶汽车发展的另一个里程碑中，一群不同领域的 Scania 专家联手开发了一辆概念卡车，即使没有驾驶室，其设计的核心也是该公司的模块化系统。

 

随着不同行业寻求简化运输任务并使其更具可持续性，自动驾驶车辆正被越来越多的人考虑。 矿山和大型封闭式建筑工地是良好环境的示例，因为它们处于受良好控制的位置，因此有利于自动驾驶试点。

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迈向未来运输的重要一步

借助 Scania AXL 概念卡车，我们正在朝着未来的智能运输系统迈出重要的一步。在这一系统中，自动驾驶汽车将扮演重要的角色。 我们将继续构建和试行概念，展示我们用当今的技术能做到的事情。

 

对于自动驾驶汽车，软件在许多方面比硬件更重要。 Scania AXL 由智能控制环境控制方向和监视。 例如，在矿山中，物流系统可以帮助自动驾驶，该系统会告诉车辆应如何行动。

 

“客户已经在运营我们的自动驾驶卡车了。 然而，到目前为止，他们一直还是配备了安全驾驶员，在必要时可以进行干预，以防万一。 Scania AXL 没有驾驶室，这一点会显著改变游戏规则。”Scania 的研发部主管 Claes Erixon 说。 “无人驾驶车辆的发展在过去几年中取得了长足进步。 虽然我们还没有万全的答案，但是通过 Scania AXL 之类的概念车辆，我们取得了突破性进展，并继续以极快的速度学习。”

 

为概念车辆提供动力的内燃机是传统技术与新技术融合的一个范例。 它由可再生生物燃料提供动力，非常有利。

 

Scania AXL 背后强大的功能和设计与矿山和大型建筑工地中的恶劣环境相匹配。 新的智能前部模块取代了传统的驾驶室，但即使没有驾驶室，该概念中的 Scania 元素也非常明显。

了解工程师

在许多方面，委托开发 Scania AXL 概念车的工程师进入了未知领域。 对于大多数人而言，制造自动驾驶卡车已是他们职业生涯中的大挑战。

Eric Falkgrim

Scania AXL 项目经理 Eric Falkgrim 说："我们已经学到了很多，我相信现在人们普遍认识到，为不同环境中的不同应用开发安全的自动驾驶车辆比许多人最初意识到的要难得多。”

Magnus Granström

开发工程师 Magnus Granström 是为前部模块开发软件的人之一。 “就软件而言，最大的挑战是确保概念卡车足够安全，无需使用方向盘即可驾驶。 从本质上讲，方向盘是在出现问题时驾驶员能够进行干预的预防措施。 当我们没有这种干预的能力时，该系统必须能够完美地运行。”他说。

Carl Wettergren

开发工程师 Carl Wettergren 参与了 Scania AXL 项目的整个过程。 “早期的问题之一是前部模块可以在多大程度上受到运动影响。 目的是将摄像头和传感器内置到模块中，为此我们进行了长时间的讨论，以探讨这些如何连接到底盘上。”

Pierre Jacobsson

高级技工 Pierre Jacobsson 说，在开发过程中，有时会将 Scania AXL 吊在支撑脚架中，以防止卡车不受控制地行驶。 他对最终产品感到满意。 

“两年前，我们看到了卡车的大概草图，看起来很奇怪。 这对我们来说是全新的东西。 但是结果远比那个要好。 它很大胆，非常大胆。”

09 5月 2022

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AXL - AXL receptor tyrosine kinase Gene

AXL - AXL receptor tyrosine kinase Gene

基因

蛋白

疾病

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直系同源

中文名称：AXL 受体酪氨酸激酶

种属: Homo sapiens

同用名: ARK; UFO; JTK11; Tyro7

基因 ID: 558

|

基因类型: protein coding

关于 AXL

Cytogenetic location: 19q13.2

Genomic coordinates (GRCh38): 19:41,219,223-41,261,766 (from NCBI)

This gene has 5 transcripts (splice variants), 198 orthologues, 53 paralogues and is associated with 1 phenotype. Ubiquitous expression in spleen (RPKM 20.7), endometrium (RPKM 15.3) and 23 other tissues.

功能概要

该基因编码的蛋白质是 Tyro3-Axl-Mer (TAM) 受体酪氨酸激酶亚家族的成员。编码的蛋白质具有一个胞外结构域，该结构域由两个位于 N 末端的免疫球蛋白样基序组成，然后是两个纤连蛋白 III 型基序。它通过与维生素 K 依赖性蛋白质生长停滞特异性 6 (Gas6) 结合，将信号从细胞外基质转导到细胞质中。该基因可能参与多种细胞功能，包括多种细胞类型的生长、迁移、聚集和抗炎。编码的蛋白质充当多种病毒的宿主细胞受体，包括马尔堡病毒、埃博拉病毒和拉沙病毒，并且是 SARS-CoV2 病毒的候选受体。[RefSeq 提供，2021 年 9 月]

The protein encoded by this gene is a member of the Tyro3-Axl-Mer (TAM) receptor tyrosine kinase subfamily. The encoded protein possesses an extracellular domain which is composed of two immunoglobulin-like motifs at the N-terminal, followed by two fibronectin type-III motifs. It transduces signals from the extracellular matrix into the cytoplasm by binding to the vitamin K-dependent protein growth arrest-specific 6 (Gas6). This gene may be involved in several cellular functions including growth, migration, aggregation and anti-inflammation in multiple cell types. The encoded protein acts as a host cell receptor for multiple viruses, including Marburg, Ebola and Lassa viruses and is a candidate receptor for the SARS-CoV2 virus. [provided by RefSeq, Sep 2021]

AXL 基因产物(3)

mRNA

Protein

Name

NM_001278599.2

NP_001265528.1

tyrosine-protein kinase receptor UFO isoform 3

NM_001699.6

NP_001690.2

tyrosine-protein kinase receptor UFO isoform 2 precursor

NM_021913.5

NP_068713.2

tyrosine-protein kinase receptor UFO isoform 1 precursor

AXL 蛋白结构

V-set

V-set: Immunoglobulin V-set domain (40 - 122)

Ig_2

Ig_2: Immunoglobulin domain (143 - 223)

fn3

fn3: Fibronectin type III domain (227 - 319)

fn3

fn3: Fibronectin type III domain (336 - 418)

Pkinase_Tyr

Pkinase_Tyr: Protein tyrosine kinase (537 - 803)

0

200

400

600

800

894 a.a.

蛋白主名

其他名称

tyrosine-protein kinase receptor UFO

AXL oncogene

重组 AXL 蛋白

目录号

产品名

蛋白编号

纯度

HY-P7622

AXL Protein, Human (415a.a, HEK293, His)

AAA61243 (A26-P440)

≥95%

HY-P74407

AXL Protein, Human (449a.a, HEK293, His)

P30530 (E33-P449)

≥95%

HY-P77876

AXL Protein, Human (Biotinylated, HEK293, Fc)

P30530 (A26-P449)

≥95%

HY-P77877

AXL Protein, Human (HEK293, His-Avi)

P30530 (A26-P449)

≥95%

HY-P77878

AXL Protein, Human (Biotinylated, HEK293, His-Avi)

P30530 (A26-P449)

≥95%

HY-P77875

AXL Protein, Human (HEK293, Fc)

P30530 (A26-P449)

≥95%

HY-P700585

AXL Protein, Human (D266N, HEK293, His)

P30530 (A26-W451, D266N)

≥95%

HY-P700586

AXL Protein, Human (D266N, HEK293, hFc)

P30530 (A26-W451, D266N)

≥95%

HY-P700587

AXL Protein, Human (HEK293, C-His)

P30530 (A26-W451)

≥95%

关联疾病

疾病名称

别名

Hypogonadotropic Hypogonadism 7 With Or Without Anosmia

Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism

HH7

Hypogonadism, Isolated Hypogonadotropic

Ihh

Hypogonadism, Isolated, Hypogonadotropic

Hypogonadotropic Hypogonadism

Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism

Hypogonadotropic Hypogonadism 7 Without Anosmia

Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism Normosmic

Hh

Klinefelter Syndrome

Isolated Gonadotropin Deficiency

Nk-Cell Enteropathy

Lymphocytic Choriomeningitis

Lcm

Lymphocytic Meningitis

Lymphocytic Choriomeningitis Virus Encephalomyelitis

Lymphocytic Meningoencephalitis

Non-Arthropod Borne Lymphocytic Choriomeningitis

Lcm - [Lymphocytic Choriomeningitis]

Benign Lymphocytic Meningitis

Meningitis Due To Lymphocytic Choriomeningitis Virus

Mesangial Proliferative Glomerulonephritis

Glomerulonephritis - Mesangial Proliferative

Mesangial Proliferative Gn

Mesangioproliferative Glomerulonephritis

Glomerulonephritis Mesangial Proliferative

Breast Cancer

Breast Carcinoma

Male Breast Cancer

Breast Cancer, Familial

Malignant Neoplasm Of Breast

Breast Cancer, Susceptibility To

Breast Cancer, Early-Onset

Malignant Tumor Of Breast

Carcinoma Of Male Breast

Breast Cancer, Invasive Ductal

Breast Cancer, Protection Against

Breast Cancer, Somatic

Breast Cancer, Male

Breast Cancer, Lobular, Somatic

Breast Tumor

Mammary Cancer

Mammary Tumor

Malignant Neoplasm Of Male Breast

Mammary Carcinoma

Male Breast Carcinoma

Familial Cancer Of Breast

Invasive Ductal Breast Carcinoma

Breast Cancer Susceptibility

Breast Cancer, Male, Susceptibility To

Breast Cancer, Early-Onset, Susceptibility To

Malignant Tumor Of The Breast

Mammary Neoplasm

Primary Breast Cancer

Neoplasm Of Male Breast

Carcinoma Of Breast

Breast Cancer In Men

Familial Breast Cancer

Cancer Of Breast

BC

Breast Cancer Familial

Breast Cancer Familial Male

Breast Cancer, Familial Male

Breast Male Carcinoma

Breast Neoplasms

Breast Neoplasms, Male

Mammary Tumors

Mammary Carcinomas

Cancer, Breast

Cancer, Breast, Susceptibility

Invasive Breast Ductal Carcinoma

Breast Neoplasm

Susceptibility To Breast Cancer

Mammary Neoplasms

Animal Mammary Neoplasms

Primary Malignant Neoplasm Of Breast

Infiltrating Ductal Carcinoma Of Breast

Infiltrating Duct Carcinoma Of Unspecified Site

Infiltrating Ductular Carcinoma Of Unspecified Site

Invasive Breast Carcinoma Of No Special Type

Microinvasive Carcinoma Of Breast

Carcinoma With Apocrine Differentiation

Zika Fever

Zika Virus Infection

Zika Virus Disease

Zika Virus

Zika Virus Fever

Mosquito-Borne Viral Fever, Zika

Glomerulonephritis

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Lung Cancer

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Adenocarcinoma Of Lung, Response To Tyrosine Kinase Inhibitor In

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Lung Non-Small Cell Carcinoma

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Nsclc

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Respiratory Carcinoma

LNCR

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Neoplasm Of Lung

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Carcinoma Non-Small Cell Lung

Carcinoma, Non-Small-Cell Lung

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Lung Carcinomas

Cancer, Lung

Cancer, Lung, Non-Small Cell

Primary Malignant Neoplasm Of Lung

Bronchioloalveolar Adenocarcinoma

Leukemia, Chronic Myeloid

Chronic Myeloid Leukemia

Chronic Myelogenous Leukemia

CML

Chronic Granulocytic Leukemia

Leukemia, Philadelphia Chromosome-Positive, Resistant To Imatinib

Chronic Myeloid Leukaemia

Chronic Granulocytic Leukaemia

Chronic Myelogenous Leukaemia

Myeloid Leukemia, Chronic

Leukemia, Chronic Myelogenous

Leukemia, Chronic Myeloid, Philadelphia Chromosome Positive, Somatic

Cml - Chronic Myelogenous Leukemia

Cgl

Chronic Myelocytic Leukemia

Leukemia, Chronic Myeloid, Atypical

ACML

Atypical Chronic Myeloid Leukemia Bcr-Abl1 Negative

Myeloid Leukemia Chronic

Leukemia, Myeloid, Chronic

Leukemia, Myeloid, Chronic, Atypical, Bcr-Abl Negative

Cml- [Chronic Myeloid Leukaemia]

Cgl - [Chronic Granulocytic Leukaemia]

Chronic Myelocytic Leukaemia

La Crosse Encephalitis

California Encephalitis

California Virus Encephalitis

Neuroinvasive California Encephalitis Virus Infection

Californian Encephalitis

Encephalitis, California

California Meningoencephalitis

California Encephalitis Virus Infection

California Encephalitis Virus Infection Neuroinvasive Disease

California Meningoencephalitis Virus Disease

California Serogroup Virus Neuroinvasive Disease

California Viral Encephalitis

Ce - [California Encephalitis]

Lac - [La Crosse Encephalitis]

Renal Cell Carcinoma, Nonpapillary

Renal Cell Carcinoma

RCC

Nonpapillary Renal Cell Carcinoma

Clear Cell Renal Cell Carcinoma

Hypernephroma

Adenocarcinoma Of Kidney

Renal Carcinoma, Chromophobe, Somatic

Clear Cell Carcinoma Of Kidney

Clear-Cell Metastatic Renal Cell Carcinoma

Clear Cell Renal Carcinoma

Renal Cell Carcinoma, Somatic

Conventional Renal Cell Carcinoma

Conventional Renal Cell Carcinoma

Renal Clear Cell Carcinoma

Ccrcc

Hereditary Clear Cell Renal Cell Carcinoma

Carcinoma, Renal Cell

Renal Cell Carcinoma, Clear Cell, Somatic

Renal Cell Carcinoma, Clear Cell

Clear Cell Kidney Carcinoma

Clear Cell Rcc

Cystic-Multilocular Variant

Clear Cell Renal Cell Adenocarcinoma

Hereditary Clear Cell Renal Cell Adenocarcinoma

Common Renal Cell Carcinoma

Crcc

Renal Cell Carcinoma Non-Papillary

Carcinoma Renal Cell

Renal Cell Cancer

Carcinoma, Renal Cell, Nonpapillary

Refractive Error

Refractive Errors

Myeloproliferative Neoplasm

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Chronic Myeloproliferative Disease

Myeloproliferative Neoplasms

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Mpn

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Renal Cell Carcinoma, Papillary, 1

Papillary Renal Cell Carcinoma

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Chromophil Rcc

Hprcc

Renal Cell Carcinoma Papillary

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Inherited Aml

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Acute Non-Lymphocytic Leukemia

Acute Biphenotypic Leukemia

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Acute Myeloblastic Leukaemia With Multilineage Dysplasia

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Acute Myeloid Leukaemia With Myelodysplasia-Related Features

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Nervous System Diseases

Nervous System Disorder

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Retinal Dystrophies

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RP

Rod-Cone Dystrophy

Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa

Non-Syndromic Retinitis Pigmentosa

Pericentral Pigmentary Retinopathy

Pigmentary Retinopathy

Tapetoretinal Degeneration

Rcd

Retinitis Pigmentosa Autosomal Recessive

ARRP

Retinitis Pigmentosa, Autosomal Recessive

Retinitis Pigmentosa 1

疾病名称

别名

Waldenstroem'S Macroglobulinemia

Waldenstroem'S Macroglobulinemia

Waldenstroem'S Macroglobulinemia

Macroglobulinemia Of Waldenstrom

Lymphoplasmacytic Lymphoma With Igm Gammopathy

Lymphoplasmacytic Lymphoma

Waldenstroem'S Macroglobulinemia

Waldenstroem'S Macroglobulinemia

Macroglobulinemia Of Waldenstrom

Lymphoplasmacytic Lymphoma With Igm Gammopathy

Lymphoplasmacytic Lymphoma

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生物活性分子

(2)

Cat. No.

产品名

作用方式

纯度

是否罕见病

HY-162085

Axl-IN-17

Inhibitor

/

否

HY-149092

Anticancer agent 109

/

否

直系同源

种属

基因名

来源

基因 ID

Felis catus

AXL

VGNC

VGNC:68890

Rattus norvegicus

AXL

RGD

RGD:620028

Canis familiaris

AXL

VGNC

VGNC:38326

Bos taurus

AXL

VGNC

VGNC:26366

Mus musculus

AXL

MGD

MGI:1347244

Macaca mulatta

AXL

VGNC

VGNC:70200

Macaca fascicularis

AXL

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西湖大学/复旦大学研究团队发现AXL是新冠病毒感染人类呼吸系统的潜在受体

学术研究

李旭课题组

2021年01月13日

媒体联系

冯怡邮箱: fengyi@westlake.edu.cn 电话: +86-(0)571-85270350 公共事务部

2020年，新型冠状病毒疫情蔓延全球，构成了对人类社会的挑战。深入理解新冠病毒感染、复制及免疫逃逸的机制，对于抗击新冠疫情意义重大。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）通过上呼吸道感染人体后，病毒会沿着呼吸道逐渐向下蔓延，进而引发严重的肺部炎症。病毒复制和传播的核心主要依靠病毒表面刺突蛋白与宿主细胞表面受体相互作用。新冠病毒入侵人体的主要受体同非典病毒一致，是ACE2。但在单细胞测序结果中，ACE2在呼吸系统中表达较低，难以解释新冠病毒为何主要感染人体的呼吸系统。因此，找出新冠病毒在人类呼吸系统中的细胞受体，并针对性的设计靶向药物，对新冠病毒的防治具有重要意义。北京时间1月8日，西湖大学李旭课题组、黄晶课题组与复旦大学陆路课题组合作，在Cell

Research杂志上以长文形式联合发表了题为AXL

is a Candidate Receptor for SARS-CoV-2 that Promotes Infection of

Pulmonary and Bronchial Epithelial Cells的研究论文1。论文截图与链接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-00460-y该研究发现，AXL蛋白是新冠病毒感染人类呼吸系统的潜在受体。这也是目前发现的首个不依赖于ACE2的新冠病毒新受体。西湖大学特聘研究员李旭、黄晶以及复旦大学研究员陆路为本论文的通讯作者，西湖大学王帅、邱宗仰、候盈男、邓希雅，复旦大学徐巍为本论文的共同第一作者。西湖大学周强、中科院武汉病毒所单超、浙江大学林爱福、孙泽玮、复旦大学姜世勃、谢幼华等课题组及复旦大学生物安全防护三级实验室瞿涤、蔡霞等科研人员也为本项研究提供了重要支持。本项目得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、及西湖教育基金会的资助。猜测：新冠病毒在人类呼吸系统中还有其他重要受体通过分析大规模人类单细胞测序的数据，研究团队发现ACE2主要在人类的肾脏及消化系统表达，但仅在约千分之一的肺细胞和千分之二的气管细胞中表达。如此低的ACE2表达量难以支持新冠病毒在人群的高传染性，因此研究团队猜测新冠病毒在人类呼吸系统中可能存在其他重要受体。通过对一些常用细胞系进行携带新冠病毒刺突蛋白的假病毒感染实验发现，肺上皮细胞系H1299和支气管上皮细胞系BEAS-2B可以被感染，因此研究团队将这两个细胞系用于后续的新冠病毒受体筛选。结合了蛋白质组学、生物信息学及计算生物学方法，研究团队通过构建病毒刺突蛋白的稳转细胞株、亲和纯化、质谱鉴定，并利用实验室自主开发的基于闵可夫斯基高维距离的MUSE算法，筛选出22个候选受体。通过分子动力学模拟及分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积计算，对这些候选受体与新冠病毒刺突蛋白形成的复合物进行了一系列模拟计算，并最终筛选出结合强度排名前三的候选受体：AXL、EGFR和LDLR。图1.功能蛋白质组学筛选人类肺及支气管上皮细胞中的新冠病毒候选受体证实：新冠病毒可利用宿主的AXL蛋白入侵呼吸系统通过一系列生化及细胞实验，研究团队证明肺细胞上的AXL蛋白与新冠病毒刺突蛋白相结合，并在细胞膜上存在强共定位。有趣的是，AXL并不结合刺突蛋白用于结合ACE2的RBD区域，而是结合刺突蛋白N端的NTD区域，这与西湖大学周强及合作团队之前在新冠病人中发现的拮抗刺突蛋白N端的抗体相印证2。同时，分析发现AXL在包括肺I/II型上皮细胞、基底细胞、成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及髓系细胞的几乎所有类型的呼吸系统细胞中皆有较高表达。AXL是一种受体酪氨酸激酶，定位在细胞膜上，（它的名称来源于希腊语的“失控”，最早发现于慢性粒细胞白血病的病人中，可能参与癌症的发生，）是人体内一种负责介导PI3K等信号通路的细胞外信号向胞内的转导的蛋白，广泛参与调节细胞的生存、增殖、迁移与分化。新冠病毒刺突蛋白假病毒感染实验发现，在HEK293T中过表达AXL可以显著增强病毒的感染。随后，研究团队通过假病毒吸附、内化、细胞内吞囊泡运输标记物共定位等实验，进一步明确了AXL通过特异性结合新冠病毒刺突蛋白，介导病毒在呼吸系统细胞上的吸附与内化。因此，AXL可能是新冠病毒在肺细胞上的潜在受体。研究团队随后发现，AXL的敲除可以显著减少假病毒对于H1299细胞的感染。为了排除AXL帮助ACE2介导病毒感染的可能性，研究团队构建了ACE2或/和AXL敲除的H1299细胞系，并发现敲除ACE2对于病毒感染H1299细胞并无影响，而敲除AXL显著降低了假病毒的感染。在细胞培养基中加入合成的可溶性的AXL重组蛋白可以有效抑制病毒感染H1299细胞。同时，研究团队发现ACE2和AXL之间并不存在相互交叉的抑制感染功能，提示AXL可能是不依赖于ACE2的新冠病毒新受体。图2.

AXL是新冠病毒在肺细胞上的潜在受体，可溶性的AXL蛋白可用于拮抗肺上皮细胞中的新冠病毒感染展望：基于AXL设计的药物或可用于新冠肺炎的干预在明确了AXL可以以受体形式结合新冠病毒刺突蛋白介导假病毒进入后，研究团队在生物安全防护三级实验室中进行了新冠病毒的真病毒感染实验。实验结果表明AXL可以不依赖于ACE2独立介导新冠真病毒的感染。将293T细胞中的ACE2及AXL蛋白双敲除后，单独过表达AXL就可以促进病毒感染，而AXL重组蛋白或是新冠病毒刺突蛋白NTD重组蛋白的加入可以抑制AXL介导的病毒感染，证实了AXL介导的的新冠病毒感染不依赖于ACE2。研究团队进一步在肺上皮细胞系H1299和正常肺上皮细胞形成的肺上皮类器官中敲除了AXL，发现新冠病毒感染被显著抑制。加入可溶的AXL重组蛋白或是新冠病毒刺突蛋白NTD重组蛋白，也可以大大抑制病毒感染。最后，研究团队证实在新冠病人中，AXL的表达与病毒载量和病程发展高度相关。图3.真病毒实验证实AXL是新冠病毒在肺细胞上的重要受体在这项研究中，研究团队通过集成蛋白质组学及生物信息学、计算生物学技术，构建了新冠病毒刺突蛋白在人类肺上皮细胞中的蛋白互作网络，并鉴定出AXL蛋白为肺及气管上皮细胞中的潜在受体。后续研究发现，过表达AXL可以有效地促进新冠病毒入侵，而在人类肺上皮细胞中敲除AXL则显著降低了新冠病毒感染。同时，来自新冠患者的临床数据也表明AXL表达水平与重症感染高度相关。使用可溶性的AXL蛋白可以有效拮抗新冠病毒对于肺部细胞的感染，提示了靶向或基于AXL设计的药物可能用于未来对新冠病毒感染的临床干预。值得注意的是，近期在英国、南非等地发现的可以逃逸抗体或疫苗的新型变种病毒在刺突蛋白上的AXL结合区域附近发生了密集突变3，突变病毒是否可以更有效的利用AXL入侵人类呼吸系统有待进一步研究。概念图：新冠病毒（影子）利用诗人（AXL）入侵人类的呼吸系统（房子）（by李夏）参考文献1.

Wang, S. et

al.AXL is a Candidate Receptor for SARS-CoV-2 that Promotes Infection of

Pulmonary and Bronchial Epithelial Cells. Cell

Research(2020).2.

Chi, X.et al.A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the

Spike protein of SARS-CoV-2. Science(2020).3.

McCarthy, K. et

al.Natural deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody

escape.bioRxiv(2020).

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